目录
一、前言
二、全球核药发展
1． 核药发展历程
2． 对核药的需求及其市场空间
3． 核药产业链
三、中国核药发展
1． 中国核药的发展
2． 中国核药市场现状
3． 上游 — 核素生产
4． 中游 — 核药企业发展格局
四、行业新星 — RDC
1． RDC的兴起
2． RDC的结构要素与作用机制
3． RDC对核素要求
4． RDC的优点
5． RDC的研发进展
五、严监管下的行业高壁垒
1．放射性药物的监管政策
2． 行业高壁垒的原因
六、结语
前 言
核药是指含有放射性核素，可以用于诊断或治疗目的的特殊药物，由放射性同位素与有机分子键组合而成。
图1． 核医药类型
核药分类
1）诊断用核药
根据特异性选择放射性同位素发射穿透γ射线的放射性同位素进行诊断。发出的辐射脱离身体后被特定仪器（SOECT／PET）检测到。通常，用于成像的同位素产生的辐射在一天后通过放射性衰变和正常的身体排泄完全清除，最常见的用于成像的同位素是：99mTC、I123、I131、TI201、In111和F18。
图2
2）治疗用核药
发射短程粒子（α或β）的放射性同位素用于治疗。因为他们能够在非常短的时间失去所有能量，因此产生大量局部伤害（例如细胞破坏）。该特性治疗的目的是破坏癌细胞、骨癌关节类的姑息治疗中减缓疼痛。这类同位素在体内停留时间比成像同位素更长，用来提高治疗效率，但仍限制在几天内，最常见的治疗同位素是：I131、Y90、Rh188和Lu177。
图3
全球核药发展
01
核药发展历程
1898年开始，居里夫人发现放射性元素钋后，人类便开始了不断的关于放射性元素应用的研究，1905年居里夫人使用镭针进行了第一例放射性同位素插入治疗。1950年，雅培推出第一种商业放射性药I131人体血清蛋白（RISA）开启了核素药物进入医疗市场的先河，此后核素药物进行了一系列的发展和开发迭代。
图4． 核医药发展历程
目前，利用放射性核素治疗肿瘤主要有以下三种策略：
靶向治疗，如放射免疫治疗、受体介导放射性核素治疗等；
介入治疗，如放射性胶体腔内治疗，放射性粒子植入治疗等；
敷贴治疗，如放射性敷贴器病变皮肤表面，局部治疗等。
其中，放射性敷贴（紧贴病变皮肤表面）和介入治疗（放入病灶）由于应用时间较长，都有了较成熟的发展。放射性核素靶向治疗则是最近兴起的大家公认的未来最具潜力的，效果最好的核素肿瘤治疗方向，其对应使用的核素药物便是放射性核素偶联药物 （Radionuclide Drug Conjugates RDC）。
图5． 放射性核素治疗
02
对核药的需求及其市场空间
据WHO下属的国际癌症研究机构统计显示，2020年全球新增癌症病例约1930万、死亡人数约1000万。今年，国际癌症研究机构在其管理的“全球癌症观察”网站上新增了2040年癌症负担预测数据，该预测显示，2040年，全球新增癌症病例将达到2840万例，与今年相比上升47％，且发展程度较低或中等的国家病例增幅最大。癌症成为威胁全世界人民生命的严重问题。而放射性药物一直是癌症治疗的一个重要支柱。
图6． 全球肿瘤诊疗市场需求
目前，放射性药品已经发展了100多年。在早期的的发展中，放射性药物一直主要作为重要的癌症诊断药物被开发使用。近年来，随着放射性化学、核医学、分子生物学技术的发展和多学科交叉融合，放射性药品已经成为全球药品研发的热门领域。根据BBC Research数据，2020年全球核药市场规模约＄9．3Bn，其中诊断药物占据主要市场，规模达到＄7．72Bn，占比83．4％，未来随着治疗用核素药物的接连上市，预计全球核药市场在2022－2026年复合增速为11．6％，2026年的市场规模将达到＄17．5Bn。
图7． 全球核素药物行业市场规模
从用药结构来看，诊断性核药占据80％以上市场，其中99mTc标记药物占比超过50％。治疗性核药受限于上游核素产能，以及较为严格的审批流程和使用条件，仅占比16．6％。虽然当前诊断性核药占主导地位，但未来随着治疗性核药审批流程的不断优化，临床应用范围的持续扩大， 治疗性核药预计未来市场空间更大，有望实现高速增长。
从地区分布来看，Frost ＆ Sullivan研究显示：北美和欧洲依然是放射性药物的主要市场，美国占38％，欧洲占24％，中国占比8％左右，世界各地同位素和放射性药品的可及性有很大差距。
图8． 核素药物发展
以PET／CT 每百万人保有量参照，中国PET／CT 每百万人保有量远低于其他国家水平，核医学设备仍有增长空间。根据灼识咨询统计，中国PET／CT保有量水平极低， 2020年每百万人PET／CT保有量为0．61台，而美国／澳大利亚／比利时每百万人PET／CT保有量分别为5．73／3．70／2．86台，中国核医学设备保有量，未来仍有较大的增长空间。
图9． 世界各国PET设备保有量
目前全球有100多种放射性药物上市，诊断性药物依然平稳增长，其中PET－CT诊断用药物增长的主要驱动力来源于新型示踪剂如68Ga等陆续的上市以及中国等发展中国家PET－CT配置量增加带来的18F－FDG需求量的快速增长。而治疗性核药近几年的强势崛起则得益于RDC药物的开发和上市，Novartis收购AAA后推出的首款RDC治疗药物Lutathera（177Lu dotatate）在市场的亮眼表现，掀起了RDC药物开发的浪潮。
图10． 世界各国PET设备保有量
03
核药产业链
核医学行业产业链上游为核反应堆制备、加速器生产及核燃料废液分离提取；中游由放射性产品研发、生产及流通企业和核药房／药物中心组成；下游则是医疗机构和患者。
图11． 核药产业链
1）上游——核素生产
就上游产业链而言，当前全世界一共有841座研究堆，目前正在运行的研究堆有222座。医用同位素生产反应堆共79座，其中常规反应堆、快中子堆分别为76、3座；从事放射性药物制备的回旋加速器约1500台，超过1200台回旋加速器在运行，10％ － 12％的放射性药物通过回旋加速器生产。
全球范围内，医用放射性同位素核心厂商主要包括NRG，IRE， ANSTO， NTP Radioisotopes和China National Nuclear Corporation等。2021年，全球第一梯队厂商主要有NRG， IRE， ANSTO和NTP Radioisotopes；第二梯队厂商有China National Nuclear Corporation、Rosatom、Nordion和Eckert ＆ Ziegler Strahlen等，总共占有市场份额超过90％。其中第一梯队厂商提供了全球大部分医用核素，NRG， IRE前两大厂商占有全球约40％的市场份额，市场集中程度非常高。
核反应堆制备
全球生产放射性同位素的反应堆主要有美国的HFIR、MURR，加拿大的NRU，荷兰的HFR，法国的SILOE、OSIRIS，比利时UBR－2，澳大利亚的HIFAR和南非的SAFARI－1，另外俄罗斯和东欧也有一些用于生产放射性同位素的反应堆。HFR反应堆占全球放射性同位素市场份额的 40％。虽然比利时的另一座反应堆因计划维护而关闭，但荷兰反应堆甚至提供了世界一半的供应。比利时和荷兰共同负责提供世界上 65％ 的医用同位素。
目前反应堆生产的主要放射性核素有三十多种（99 Mo、99 Tcm、131I、125I、198 Au、51 Cr、113 Sn、117mSn、32P、35 S、186 Re、188 Re、89Sr、165Dy、166Ho、153Sm、14C、3 H、85 Kr、133 Xe、90 Sr、90 Y、137 Cs、0 Co、3192 Ir、170 Tm、177 Lu、153 Gd、152 Eu、125 Sb、63 Ni．116947 Sc、75 Se、55 Fe、59 Fe、191Os），其中医学上使用最多的是99Mo和131I。99Mo主要由加拿大生产生产供应，其供货量超过世界的80％。
表1． 常用医用同位素一览表
加速器生产
利用加速器主要生产缺中子放射性核素，在核医学方面用的较多的是18F、11C、123I、201T1和67Ga，临床的应用发展迅速，加速器研发与生产、生产靶制备、核素提取关键技术和应用成为研究热点，尤其是配合计算机技术实现整个过程的自动化、遥控化成为发展趋势。PET专用小加速器主要用于18F、15O、13N和11C等短寿命正电子核素的生产，近年来得到了快速发展。
核燃料废液分离提取
放射性核素分离设施主要用于从乏燃料中提取0Sr、137Cs、147Pm等裂变产物和241Am、239Pu等超轴元素，美国和俄罗斯拥有大型电磁分离器，可分离提供多种稳定核素作同位素生产的浓缩靶材料。短寿命放射性核素，特别是常用短寿命医用放射性核素如Tcm、113Inm、90Y、188Re、68Ga等，可利用反应堆产或加速器产母体核素制备的。
医用同位素的生产和使用不涉及军事、国防等政治因素，全球集中供应的模式仍将沿用。在若干年内，大部分国家都将以进口为主。
表2． 从事上游核素生产的主要企业（企业官网整理）
2）中游——核药生产研发企业
全球头部核药企业
04
资本热度
核素肿瘤药物的巨大发展潜力得到各大医药公司的重视，除了Curium、CardinalHealth等核药主力企业外，Novartis、Bayer、Johnson＆ Johnson等跨国公司也出手频繁，加速了在核药行业的布局与整合。近几年核药企业的并购交易金额超百亿美元。治疗性核药的发展受到了医药领域内的高度重视，从2018年开始，并购大事件频发，药企巨头以及投资者纷纷入局，并且治疗性核药的收购或者融资基本都是大手笔投入。同时，随着国内核医学的进步、国家和公众对于放射性药物认识的不断提高，国内核素药物产业也迅速发展，但仍处于起步阶段。
图12． 近5年核药市场动态
表4． 核药领域并购案例
中国核药发展
01
中国核药的发展
中国核医学的发展起步于1956年，早期的同位素研究主要依赖于从苏联进口。历经60余年的发展，虽然相比国际先进国家依然落后较多，但是中国自己的核医药工业体系也已经初步建立。
图13． 中国核药发展历程
02
中国核药市场现状
对于国内核医药市场来说，随着临床需求的快速增长，我国放射性药品的产值逐年增加。2019年我国核药市场规模达到61．5亿元，2020年和2021年在疫情之下核药市场规模有所下滑分别为44．56亿元和50亿元。总体而言，中国核药市场发展迅速，尽管核药市场占有率和渗透率都远低于成熟市场，但在近年来我国核医学一直保持稳健发展态势。
图14． 中国PET－CT数量
根据全国核医学普查统计，在设备数量方面，2019年PET／CT保有量相比2009年增长2．5倍，CAGR超过13％，检查数由2009年的15．48万人次，增长至2019年的84．99万人次，年复合增长率接近20％。此外， 截止至2019年12月31日，全国从事核医学专业相关的科（室）达到1148个，相比2017年增加23．8％，相较于2011年增加增加50％。
图15． 中国PET－CT数量 图16． 中国PET检测数量
03
上游——核素生产
目前我国共有5台核反应堆可用于医用同位素的生产和制备，包括中国原子能科学研究院先进研究堆（CARR）、游泳池反应堆（SPR），中国核动力研究设计院的高通量工程试验堆（HFETR）、岷江试验堆（MJTR），中国工程物理研究院的绵阳研究堆（CMRR）等。受能力条件、束流孔道和束流时间等因素影响，现阶段我国仅绵阳研究堆可自主生产I－131和小批量Lu－177，高通量工程试验堆实现了Sr－89小批量生产，其他研究堆不具备医用同位素批量化生产能力。此外，我国具有较强生产潜力的商用堆尚未开展医用同位素生产。从近年生产情况来看，我国自主生产的I－131、Sr－89仅满足国内20％的需求，Lu－177仅满足国内5％的需求，其他常用堆照医用同位素全部依赖进口。
另外，我国有百余台专用加速器用于O－18等同位素的生产，基本满足大中城市综合性医院临床需要，但用于医用同位素生产的加速器大部分依靠进口。从高放废液中提取医用同位素处于技术验证阶段，尚未形成生产能力。如医用同位素Sr－90／Y－90全部依赖进口。
2022年4月，秦山核电成功实现全球首批商用堆医用同位素C－14靶件入堆，启动C－14批量化生产，一举解决了我国C－14长期依赖进口的问题，中国医用同位素的生产能力有了极大提升。
表5． 中国医用同位素反应堆
04
中游——核药企业发展格局
从竞争格局来看，国内核药市场份额几乎被中国同辐和东诚药业两大巨头分割殆尽，在影像诊断及治疗药品这两大重要领域，中国同辐的市场占有率达到40．4％，东诚药业占到21．6％。2021年中国核药市场规模为50亿，根据2021年年报，中国同辐2021年核药收入14．5亿元，东诚药业2021年核药收入10．8亿元，两者的市场占比约为超过50％，中国的核药市场在长期的发展中形成双寡头并列的局面。
表6． 中国上市的部分核药市场占有情况
目前国内有注册品种的放射性药品生产企业（RS）16家，其中有5家为放射性诊断试剂生产企业（r2）；其中品规数超过10个的仅9家。多数集中在北京、天津和四川。放射性药品品规数最多为北京原子高科股份，放射性诊断试剂品规数最多为北京北方生物，它们同为中国同辐旗下企业。其他一些特色的放射性药品企业均背靠重要的核医学研究机构。
国内企业生产的体内放射性药品为38种（含8种一次性使用配置试剂），其中14种为独家品种，非独家品种也仅有两三家生产。品类少，有待更多国产新产品上市。共涉及9种核素，最多的为99mTC和131I。小众而又无可替代门槛高、集中度高的行业是放射性药品的最重要的特点。近年来，随着国际放射性药品的发展，国内部分放药企业也逐渐加快了放射性药物研发和临床应用研究工作。总体而言，我国放射性药物研发、安全评价、生产、临床应用具有很大的发展前景，其中中国同辐和东诚药业在国内核药市场中依然占据绝对主导地位，而远大医药等后发企业也在放射性治疗药物的新浪潮中奋力追赶。
行业新星——RDC
01
RDC的兴起
经过一个世纪的发展，放射性药物细分出了诊断用放射性药物和治疗用放射性药物两大类。其中，诊断性核药作为PET－CT／SPET－CT的示踪剂，过去几十年来一直占据核药主要市场，市场占比长期超过90％。直到2018年，Novartis公司核素偶联药物（RDC）治疗药物Luthera（177Lu dotatatc）上市，Luthera（177Lu dotatatc）上市展现出了强大的疗效和市场表现，2019年Lutathera以4．41亿美元的年销售额证明了自己的价值，使得治疗用核药得到广泛关注，RDC治疗药物成为研发热点。
02
RDC的结构要素与作用机制
RDC药物是将精准靶向分子 （单抗或多肽／小分子，Ligand） 和强力杀伤因子 （核素， Radioisotope） 用连接臂 （Linker） 偶联在一起而设计开发的一种药物形态。
图17． RDC药物结构
作用机制和治疗效应：利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。RDC载荷是放射性核素，既可用于诊断也能实现治疗功能。
图18． RDC药物靶向作用原理
1）RDC的螯合剂
当一类RDC药物需要偶联金属核素时，通常连接核素和配体的是双功能螯合剂。目前比较容易被选用的螯合剂主要如下：
表7． 常用螯合剂整理
2）RDC药物的靶向配体
无论是ADC药物还是RDC类偶联药物中，靶向配体都起到精准定位的作用，引导细胞毒素或放射性核素到达靶标，但由于载荷物的特性，RDC药物需要更精准的导向和更快的代谢率，目前现有可以应用于RDC药物的抗体及抗体片段类型包括免疫球蛋白克隆抗体、微型抗体、双抗体、单域抗体、纳米抗体替代的非抗体蛋白支架、双特异性抗体等，不同的配体选择也具有不同的体内行为特征和优缺点。
图19． 不同配体RDC药物体内行为特征
03
RDC对核素要求
若干TAT探究小组研究表明靶向治疗的最佳放射性核素必须具有以下基本条件：
放射性核素的放射能量必须低于40kev；
放射性核素的理想半衰期应为30分钟至10天，以便为患者提供后续养护和治疗计划；
试剂盒或合成剂形式的放射性药物必须能够尽快将放射性核素纳入载体基质中在患者体内发挥作用；
α粒子具有较短的路径长度（50－80微米）和大约100 keV／微米的高线性能量转移；
为产生“医学”放射性核素，子放射性核素需要稳定，半衰期必须大于60天。
表8． RDC药物常用核素
Lu－177是目前RDC最常用的核素，产生β粒子射线，并且有着近一周的半衰期，尤其适合小体积的肿瘤和转移灶的清除；Ac－225是近两年逐渐步入临床的新同位素选择，产生α粒子射线，有着10天的半衰期。相较于β射线，α射线的粒子质量更大，穿透性更弱但杀伤能力更强。因此如果配体的靶向能力足够优秀，那么α射线可以实现更高强度的治疗效果且对正常组织的影响范围更小。
04
RDC的优点
目前肿瘤的诊断通常先通过临床影像学进行早期判断，主要手段有通过计算机X射线体层成像（CT）检查，正电子发射计算机断层显像（PET－CT）检查，磁共振成像（MRI）检查，放射性核素成像检查，超声检查，或钼靶检查等初步确定疑似肿瘤组织的位置与大小，再通过临床病理学，从患者体内切取、钳取或穿刺等取出病变组织，进行病理学检查。活检取样只能有限的选取1－2个点进行，可能会引起组织的溃破，造成后续肿瘤组织扩散转移的隐患风险，并且整个过程最快需要6～12天才能得到检测结果，其中活检组织的固定、包埋、切片、染色的过程就需要3～7天。最终结果的准确性极度依赖取样医生的手法，以及取样组织的情况，取样的位置会最终影响检测的结果，并导致医生采用不同的治疗方案，从而影响患者的生存质量和生存几率。
如果使用RDC药物，通过装载半衰期较短的同位素，药物迅速从血象进入靶组织，核素与原位肿瘤或继发肿瘤相结合，在极短半衰期内给出信号并通过分子影像学得出全面医学影响结果。通过一次注射和全身影像扫描便可得出全身肿瘤病灶的位置和敏感性，将活检取样引起的扩散转移风险降到最低。针对无法取样的位置，比如骨转移等，也可通过RDC药物到达这些位置并通过医学影像反应出肿瘤转移情况。同时，采取RDC药物进行诊断，摆脱了对临床取样医生和读片医生的经验的严重依赖。RDC药物所装载的核素可以通过信号的强弱，全面反应肿瘤位置，杜绝了因为取样位置的问题，对肿瘤只是做“管中窥豹”引起对患者病情的漏判或误判，并可根据检测结果制定合适的治疗方案。
05
RDC的研发进展
1）已上市RDC药物
全球
RDC药物在国外研发进度较快，Novartis是该领域的领跑者，拥有多款RDC药物。POINT Biopharma、Telix、ITM、拜耳等也在积极布局RDC赛道，多款肿瘤治疗产品处于临床阶段。
2016年以来，FDA一共批准了九款RDC药物，涉及6个新分子实体。RDC虽然不似ADC药物那样火热，但已经有越来越多的新药进入市场。从靶点上看，RDC药物以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目居多，同时也涉及在ADC药物中较受欢迎的Her2靶标，在适应症上，RDC药物主要集中在肿瘤领域。目前，全球已上市的RDC治疗药物表现突出的主要为Lutathera和Pluvicto两款。
其中，LUTATHERA是FDA批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物，2021年销售额 4．75 亿美元。该产品已经于2020年7月在国内提交临床申请。目前LUTATHERA已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，中国II期临床在进行中。虽然由于疫情，市场空间有限等原因销量基本停滞不前。但Lutathera在RDC治疗药物商业化的道路上吸引了全世界药企的关注，推动了后续产品的临床应用。
Pluvicto是Novartis的另一款RDC药物，同样也是通过收购的方式从Endocyte获得。Pluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。已披露的临床研究结果显示，Pluvicto在mCRPC的治疗中，相比目前临床表现最好的PARP抑制剂奥拉帕利，在mPFS上比奥拉帕利略胜一筹，OS不相上下；安全性数据基本没差别，甚至不良反应发生率略低。在市场需求上，前列腺癌是男性第二大癌种，但奥拉帕利只能覆盖HRR突变的mCRPC患者，占总体患者的约15％－30％。而Pluvicto覆盖的PSMA阳性患者占到mCRPC患者的约80％，可以极大的补全PARP抑制剂治疗获益较差的患者，市场空间巨大。
表9． 2016年以来FDA审批通过的九款RDC药物
中国
整体来说，我国放射性药物研制进展缓慢，自主原创性放射性药物缺乏，临床使用的放射性药物大部分为国外仿制药物。国际上用于治疗神经内分泌肿瘤的－177标记的奥曲肤（Lu－DOTATATE）、治疗前列腺癌的特异膜抗原抑制剂（Lu－PSMA－617）、治疗嗜铭细胞瘤的无载体间碘节肌（1－MIBG）等特效放射性药物尚未引进。2020年5月，我国建立了第一个放射性药物临床前安全评价实验室（GLP），但从事放射性药物研制的企业整体面临技术能力不强、产业规模不大的局面。
表10． 中国获批核药情况
2）在研RDC药物
在研发方面，RDC药物已经成为了核素药物研发的热门，Novartis凭借提前的收购合并成为RDC药物开发的领头企业后，Bayer、ITM、Telix等企业纷纷增加了RDC药物的研发投入。
表11． 全球热点核药研发情况
在中国市场，由于RDC药物尚未得到广泛关注，加上技术难度和政策壁垒，国内布局企业十分少见。2021－06－03新浪财经报道，远大医药宣布其在放“RDC”领域的合作伙伴Telix Pharmaceuticals Limited （“Telix”）用于前列腺癌成像的全球创新型放射性核素偶联药物TLX591－CDx （Illuccix®，68Ga－HBED－CC－PSMA11） 近期在日本的临床研究完成首例患者给药。而用于前列腺癌治疗的放射性核素偶联药物TLX591 （177Lu－DOTA－Rosopatamab） ，获批在澳洲开展III期临床研究并已获得人类研究伦理委员会的伦理批准，这对于我国RDC药物的发展无疑是一次重要的进步。
而早在2018年，远大医药便开始布局放射性核素产业链，联合鼎晖投资斥资近100亿人民币收购澳洲了 Sirtex公司的100％股权，澳洲 Sirtex抗肝癌治疗全球独家品种“SIR－Spheres钇［90Y］树脂微球”。SIR－Spheres®钇［90Y］树脂微球是一款针对肝脏恶性肿瘤的靶向内放射核素产品，采用全球领先的介入技术将SIR－Spheres®钇［90Y］树脂微球注入肝脏肿瘤血管，释放高能量β放射线杀灭肿瘤细胞。
2021－11－01，远大医药发布公告与澳大利亚Telix集团签订授权协议，累计将支付预付款及里程碑款项最多＄225Mn，获得多款用于治疗前列腺癌、透明细胞肾细胞癌及胶质母细胞瘤的创新型RDC产品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中华地区的开发、生产及商业化权益。目前远大医药是最有机会成长为中国RDC药物市场领头羊的企业。
图20． 远大医药RDC药物研发管线；来源：远大医药官网
智核生物是一家处于临床阶段的生物医药研发公司，已累计获得4轮融资。拥有单域抗体同位素偶联药物（SRC）技术平台，自主研发的以单域抗体为配体的RDC药物，包括显影诊断和治疗药物，能提高RDC药物的安全性和有效性，相关RDC治疗产品目前处于临床前阶段。
除此以外，还有核欣医药、先通医药、辐联医药、健元医药等一系列创新核药企业，布局差异化RDC产品管线，未来5－10年，国内RDC领域必将出现百花齐放的局面。
图21． 智核生物RDC药物研发管线
严监管下的行业高壁垒
01
放射性药物的监管政策
1）欧美核药相关政策
每个国家都有自己的放射性药品法规：
美国的放射性药物申请临床试验或研究法规路径有三条：一般临床试验（IND）、探索性临床试验（eIND）、放射性药物委员会（RDRC）。美国虽无放射性药物的专属法律法规，但主要的药物法规中，均考虑了放射性药物注册申报的特殊文件要求。同时建立了多项技术指导原则，对诊断用药和治疗用药的考量重点、PET 药物申请和cGMP 要求等，提供了详细的参考指引。FDA 还设立了专门的放射性药物审批部门负责放射性药物的注册审批。FDA 已经要求所有的PET 药物生产中心都要满足cGMP 规范。
欧洲的放射性药物临床试验申请具有两种完全不同的路径，一是欧洲放射药物大部分由独立研究机构或大学医院以学术研究为由发展应用，而非以商品化方式于临床上使用。根据欧盟法规（指令2001／83），新的放射药物通常准许病患个人处方，于医院端随时准备即可施用，不须经查验登记核准，因此在各个国家间能很快速的应用于临床；二是申请IMP（Investigational Medicinal Product），未批准的放射性药物可作为伴随／ 筛选药用于其他临床实施治疗药的参照，经EMA核准后可共同实施临床。与美国相似，欧洲也是于一般药物法规中纳入放射性药物的特殊要求。欧美对放射性药物的指导原则尽管某些细节不同，但普遍要求和原则基本一致。与美国不同的是，欧盟视放射性药物为一般性药物管理，并未设置专门的审批机构。
2）中国核药生产准入门槛
核药行业在中国受到高度监管。自1975年以来，我国多次出台法律对放射性药品进行监管和指导，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。
表12． 中国核药管理政策
放射性药品的生产经营管理，涉及国家食品药品监督管理局、国防科技工业局、生态环境局、交通部门、卫健委、海关等诸多部门。企业需要取得相应等级的辐射安全许可证才能开始相应药物的研发；研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提出申请，经国务院药品监督管理部门审核批准，发给新药证书。放射性药品的生产、经营单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的《放射性药品生产企业许可证》、《放射性药品经营企业许可证》，医疗单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的《放射性药品使用许可证》，申请办理订货。
对企业而言，取得相应的生产许可，放射性药品生产、经营企业，必须配备与生产、经营放射性药品相适应的专业技术人员，具有安全、防护和废气、废物、废水处理等设施，并建立严格的质量管理制度。同时必须建立质量检验机构，严格实行生产全过程的质量控制和检验。产品出厂前，须经质量检验，符合国家药品标准的产品方可出厂。
表13． 中国核药行业所需资质
02
行业高壁垒的原因
由于核药存在放射性且有半衰期的限制，使得行业具有多重壁垒。涉及到放射性同位素获取、放射性药品业务资质、环保要求、配送半径等多个方面，这也使得其产业链集中度较高，市场格局也更稳固。
以中国为例，对新企业而言进入中国核药市场从审批到原料获取以及市场进入都面临着不小的挑战。
1）监管严格，获批困难
由于核药的放射性核药，整个核药产业链生产、运输和储存各环节都受到药监局、能源部、国防科技部门、环境保护部门等多个国家多部门的严格管控。目前全国具备核药生产资质的企业仅有20余家，每种产品的下发批文一般都只有2－4家，新产品获批较慢，只要政策不发生变化，就意味着这个行业来自供应端竞争恶化的概率极小。
2） 原料供应短缺，依赖进口
医用同位素的制备主要依赖于核反应堆辐照。反应堆生产的医用同位素大于 40 种，在所有医用同位素种类占比超过 80％，常用的包括99 Mo／ 99m Tc、 125，131 I、 89 Sr、 32 P、 177 Lu、 90 Y、 14 C 等。然而由于多种原因，目前我国一共有5个反应堆，除少量131 I 和 177 Lu 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，而海外放射性同位素供货商一般也倾向于和现有客户合作而非建立新的业务关系，否则可能带来另外的供应链风险。保证放射性同位素原料按合理价格稳定供应成为新进入者的重大挑战。
3） 半衰期短，配送要求高
核药的半衰期很短，通常只有几天到几十天之内，过了这个时间未被使用就会失效。因此，核药的生运输基地一般都建在医院附近，基于按需求订单，立刻生产，立刻配送，而一家医院附近当地政府最多只给建一个核药厂，因此谁先占据更多的位置，留给后来者的机会就越少，这样一来就形成了另一个无形中的壁垒。
目前在中国国内，中国同辐和东诚药业已经基本建立了全国的核药供应网络。因为核药不能远距离运输，国外的一些核药即使被引进入国内销售，也必须借助国内现有的核医药生产和销售网络。
4）行业技术门槛高、新品牌难被认可
放射性同位素的生产依赖于大型核反应堆或回旋加速器，其建造和运作需要复杂的技术且须遵守更为严格的规定。此外，制造显像诊断及医疗放射性药品涉及复杂的核技术，包括放射性示踪技术及放射性检测技术。制造商须具备合格的防辐射生产设备及机械并有合格核技术专业人员操作及监督整个生产过程，对于新进入者是很高的技术壁垒。由于行业资格、原材料、技术等多方面的限制，放射性药物市场具备垄断性特点，为确保产品的质量和安全，医院和其他医疗机构通常倾向于选择长期的显像诊断和治疗放射性药物供货商，先行者建立强大的品牌知名度之后，后来者的进入难度很高。
结语
核药经过了百年的的发展历史，核素的医疗生产和监管逐渐趋于成熟。近年来， RDC药物的发展为肿瘤药物提供了一条新的赛道，相较于热门靶标渐显拥挤的ADC药物，这条笼罩在核药壁垒下的新赛道无疑带给了众多“核”企业更多的机会。目前，全球上市的RDC药物虽然不多，但是随着Novartis、Bayer等Big Pharma的加入和产品布局，未来数年内RDC药物的高速发展似乎已经呼之欲出，或许不久的将来，人们面对肿瘤将会有更多的更可靠的医疗选择。
对中国而言，核医学市场仍处于快速增长阶段，与欧美国家相比仍有较大差距，不管是硬件设施的更新还是核药研发力量的增强都还需要更进一步的市场环境支持和政策引导。核药的生产特性给了中国国内核药企业很好的保护，但是追赶上国际步伐，特别是开发出我们自己的RDC新药，为国内肿瘤治疗提供更多的选择和走向国际市场仍需要要一段漫长的努力。
2021年国家原子能机构等八部门联合发布了我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件《医用同位素中长期发展规划（2021－2035年）》，提出建立稳定自主的医用同位素供应保障体系，加快创新放射性药物和医疗装备研发，扩大核医学普及率，更好地让核技术服务健康中国建设。
2021年工业和信息化部等十部门联合印发的《“十四五”医疗装备产业发展规划》中，将精准放射治疗装备作为“十四五”重点发展领域，提出要加强产业基础能力建设，提升质子治疗系统、重离子治疗系统、一体化影像引导医用直线加速器等高可靠放射治疗设备供给能力。随着我国人口老龄化加剧，人民健康管理意识日益增强，核医疗在肿瘤和神经退行性疾病等重大疾病诊疗中的作用日渐突出，多层次、多样化的核医疗服务需求将呈现爆发式增长，我国核医疗产业具有广阔发展前景。
END
