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科幻照进现实:微型医疗机器人走出《神奇之旅》

在 1966 年的电影《神奇之旅》中,一个小型化的医疗团队执行一项任务,以清除科学家大脑中的血块。在1966 年的科幻电影《神奇之旅》(Fantastic Voyage)中,为了拯救一名脑血管被破坏而危在旦夕的科学家,5名医生被缩小到微生物大小,通过一艘微型潜水艇,进入科学家的血液中,以执行清除其大脑中血块的任务。

几十年过去,比电影中更小的微型材料机器人输药已进入动物实验阶段,且正试图成为临床现实。现在,有许多微米和纳米级的机器人可以推动自己通过生物介质,例如,细胞基质和胃肠道的内容物。有些是由外力移动和操纵的,例如磁场和超声波,有些由化学燃料驱动,有些甚至建立在细菌和人体细胞之上——利用其本身可在“人体内游弋”的能力作为动力。

无论推进力的来源是什么,目的都是希望这些微型机器人能够将治疗的有效载荷输送到体内的精确位置,到达仅靠药物无法到达的地方,比如实体瘤的中心。

手术、放疗、化疗,是目前癌症治疗的三板斧。作为杀死癌细胞重要治疗手段的化疗——由于药物在杀死癌细胞的同时,也会杀伤正常细胞,由此给患者带来很大的副作用,这也使得化疗的使用大受限制。如果给化疗药物装上导航装置,让化疗药像导弹一样精准地到达癌症部位,则能避免全身给药带来的副作用。

于是产生了癌症治疗的新方向——靶向药物治疗。如何提高靶向药物对癌细胞的识别能力,是科学家的研究重点。微型机器人,则会在其中肩负重任。

眼下,从事医疗纳米和微型机器人工作的研究人员,正与临床医生展开更密切的合作。

01

如何让微纳米机器人“四处走动” ?

在人体内运行的机器人面临的主要挑战之一是“四处走动”。

在 《神奇之旅》中,船员们通过血管在身体中移动。然而,正是在这里,现实就与虚构背离了。机器人专家、苏黎世理工学院机器人智能系统学会教授Bradley Nelson表示, “我喜欢这部电影,但实际上微型机器人很难逆着血流游走。相反,它们最初将在本地施放,然后在短距离内向目标移动。

在设计方面,尺寸很重要。Peer Fischer是马克斯·普朗克智能系统研究所( Max Planck Institute for Intelligent Systems in Stuttgart, Germany)微纳米和分子系统实验室负责人,他表示:“机器人的推进力随着体积变小变得更容易。低于1微米的机器人会在大分子网络之间滑行”。因此,机器人的宽度通常不超过 1-2 微米,活动范围又不能小于 300 纳米深度。否则,很难得到充足的推动力,在生物介质中检测和跟踪它们也会变得更具挑战性。

对于如何让微型机器人移动,目前有多种选择。

外部磁场供电。例如,2009 年,当时在哈佛大学工作的 Fischer 与纳米机器人学家 Ambarish Ghosh 一起设计了一种玻璃螺旋桨,长度仅为 1-2 微米,通过调整磁场,可以微米精度进行操纵。

在 2018 年的一项研究中,Fischer 在体外向猪的眼睛中发射了一组微型螺旋桨,其形状和光滑的涂层使纳米螺旋桨能够相对不受阻碍地通过眼睛移动,而不会损坏它们周围的敏感生物组织。在此之前,纳米载体的传输仅在模型系统或生物流体中得到了证实,而在真实组织中还没有得到证实。

超声波供电。将磁芯置于红细胞膜内,红细胞也携带光敏化合物和氧气。这些细胞独特的双凹形状和比其他血液成分更大的密度,使得它们能够使用超声波能量来推进微型机器人,外部磁场作用于金属核心以提供转向。一旦这些机器人就位,光可以激发光敏化合物,将能量转移到氧气上,并产生活性氧,以破坏癌细胞。

以细胞为载体。一些旨在治疗实体瘤的最有希望的策略,涉及到人类细胞和其他单细胞生物体的结合。比如,在德国,由开姆尼茨科技大学(Chemnitz University of Technology)的纳米科学家 Oliver Schmidt 领导的一个小组,设计了一种基于精子细胞的生物混合机器人。 

Schmidt 表示,这是一些最快的运动细胞,能够达到每分钟 5 毫米的速度。希望这些强大的“游泳者”可以被利用,在磁场的引导下,将抗癌药物输送到女性生殖道中的肿瘤。

之前的实验已经表明,它们可以通过磁力引导至培养皿中的模型肿瘤。“我们可以有效地将抗癌药物装入精子头部”, Schmidt 说。 “然后,当精子推向其他细胞时,就可以与它们融合。”与此同时,在香港中文大学,纳米机器人学家 Li Zhang 利用隐藏在磁铁矿中的螺旋藻微藻创造了微型游泳者,该团队使用磁共振成像在啮齿动物的胃里追踪它们的群组。生物混合机器人被证明可以选择性地针对癌细胞,还会逐渐降解,从而减少不必要的毒性。

化学引擎。催化剂驱动化学反应,在机器的一侧产生梯度以产生推进力。西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚生物工程研究所的化学家 Samuel Sánchez ,正在开发由化学反应驱动的纳米机器人,用于治疗膀胱癌。一些早期的设备依赖过氧化氢作为燃料。在铂金的推动下,它的分解产生了水和氧气气泡,用于推进力的形成。但即使是微量的过氧化氢也会对细胞产生毒性,因此 Sánchez 已转向更安全的材料。

其最新的纳米机器人由蜂窝状二氧化硅纳米颗粒、微小的黄金颗粒和脲酶组成。这些 300-400 纳米的机器人通过将膀胱中的尿素化学分解成二氧化碳和氨来推动前进,并已在小鼠的膀胱中进行了测试。 “我们现在可以移动它们,并在一个活的生命系统中看到它们”, Sánchez 表示。

02

如何突破生理屏障,到达实体瘤?

“药物很难穿透生物屏障,例如血脑屏障或肠道粘液,但微型机器人可以做到这一点,”帕萨迪纳加州理工学院医学工程师 Wei Gao 说。

以膀胱癌为例。膀胱癌的标准治疗方法是手术,然后进行免疫治疗,将一种弱化的牛分枝杆菌菌株输注到膀胱中,以防止复发。这种细菌可以激活人的免疫系统,也是结核病卡介苗的基础。 

“临床医生告诉我们,这是过去 60 年来为数不多的没有改变的事情之一,”Sánchez 表示。据他的合作者、巴塞罗那医院泌尿外科肿瘤学家Antoni Vilaseca 说,目前的治疗减少了复发和进展,但并没有提高生存率,“病人还在死去。”

Sánchez 正在尝试的纳米机器人,有望实现精确交付。他计划将机器人插入膀胱(或静脉注射),使用大量的尿素作为燃料,将其装载的治疗剂用于靶向癌细胞。如果需要,他可能会使用磁场进行指导,但更直接地用不需要外部控制的机器人替换卡介苗(BCG),可能最能让临床医生满意。 “如果我们能够只向肿瘤细胞提供治疗,那么我们就可以减少副作用并提高活性。”Vilaseca 说。

一段光学显微镜视频显示了一群尿素驱动的纳米马达在尿素溶液中游动

然而,天然生理屏障会阻碍有效的药物输送。例如,肠壁允许将营养物质吸收到血液中,并提供了一个将药物送入身体的途径。 “胃肠道是进入我们身体的门户,”加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师 Joseph Wang 说。但,细胞、微生物和粘液的结合,阻止了许多颗粒进入身体的其他部位。药物需要能够穿过肠道的防御系统到达血液,而纳米机器可以帮助解决这个问题。

2015 年,第一项在活体内完成的分子马达实验举行,研究者令小鼠服下被锌包裹的纳米级机器人。研究中所用到的纳米级机器人为管状,长约 20 微米,直径为 5 微米。

当负载着药物的纳米机器人到达小鼠的胃里,外壳包裹的锌会在胃酸的作用下分解,产生氢气泡沫,成为推动纳米机器人的动力,从而令这些机器人在体内像迷你火箭一样,以 60 微米每秒的速度向着胃粘膜运动。它会在嵌入胃黏膜的同时溶解,最终将负载的纳米颗粒送入肠组织。

在下消化道中,则改为使用镁, “镁与水反应产生氢气泡”。在任何一种情况下,金属微电机都封装在涂层中,该涂层在正确的位置溶解,释放微电机以推动机器人进入粘液壁。

一些细菌则找到了自己的方法来潜入肠壁。幽门螺杆菌会引起胃部炎症,它会分泌脲酶以产生氨并液化胃壁上的粘稠粘液。Fischer 设想,未来的微纳米机器人将利用这种方法通过肠道输送药物。

实体瘤是另一个难以输送药物的地方。随着这些恶性肿瘤的发展,血供不足的肿瘤含氧量低,内部形成了一个缺氧的核心。当肿瘤细胞因缺氧只能进行无氧糖酵解时,就会产生大量乳酸。随着氧气梯度的建立,肿瘤变得越来越难以穿透。纳米颗粒药物缺乏通过肿瘤防御工事的力量,通常只有不到 2% 的药物能够进入肿瘤内部。纳米机器人被寄予厚望。

Sylvain Martel 是加拿大蒙特利尔理工学院的纳米机器人专家,他正试图利用天然含有磁性氧化铁纳米晶体链的细菌侵入实体瘤。

在自然界中,这些趋磁细菌喜欢寻找低氧区域。Martel 已经设计出这种细菌来靶向肿瘤深处的活性癌细胞。 “我们用磁场引导它们朝向肿瘤,”Martel 解释说,利用细菌像指南针一样使用的磁性晶体来定位。一般来说,即使通过成像也无法确定低氧区域的精确位置,而一旦这些细菌到达正确的位置,它们的自主能力就会发挥出来,向低氧区域移动。

实验显示,在一只老鼠身上,接近肿瘤移植物注射的一半以上的细菌闯入了这个肿瘤区域,每个细菌都装有数十个载药脂质体。然而,Martel 警告说,在证明该技术对治疗癌症患者安全有效之前,还有一段路要走。

纳米机器人学家 Sylvain Martel(中)与他团队的两名成员讨论一种新的计算机界面

在荷兰,奈梅亨拉德堡德大学的化学家 Daniela Wilson 及其同事,开发了由 DNA酶推动的DNA纳米机器人,这种机器人同样能够自主定位于肿瘤细胞。

电机导航到 DNA 更丰富的区域,例如正在经历细胞凋亡的肿瘤细胞。 “我们希望创建能够感知体内不同内源性燃料梯度的系统,”Wilson 说,这表明通常在肿瘤中发现的较高水平的乳酸或葡萄糖也可用于靶向。一旦到位,自主机器人似乎比被动粒子更容易被细胞拾取——也许是因为机器人推挤细胞的原因。

03

虚构与现实

尽管对于许多在医疗纳米机器人领域工作的人来说,《神奇之旅》可能是鼓舞人心的,但现实是,用于癌症治疗的纳米机器人“还未进入临床试验阶段”。

不过,过去十年的进步提高了人们对当前技术实现的期望。

许多因医疗目的制造纳米机器人的研究人员与临床医生的合作,比以往任何时候都更加密切,很多年轻的医生对新技术的作用非常感兴趣。

Sánchez 表示,自从他在3、4年前开始进行动物实验以来,医生的兴趣已经大大升温。 “我们仍在实验室中,但至少我们正在研究人体细胞和人体类器官,这向前迈出了重要的一步”,他的合作者 Vilaseca 说。

随着这些临床合作的幼苗生根发芽,肿瘤学应用可能是最早的推动者,例如将微型机器人而不是 BCG 注入癌性膀胱,但即使是这些治疗用途也可能至少需要 7-10 年的时间。据密切关注该领域的人士称,在近期内,纳米机器人或可用来完成更简单的任务。

例如,布拉格化学与技术大学的纳米机器人学家 Martin Pumera ,试图通过将纳米机器人降落在钛牙植入物下方来改善牙科护理。

金属植入物和牙龈组织之间的微小间隙是细菌生物膜形成、引发感染和炎症的理想场所。发生这种情况时,必须经常移除植入物,清洁该区域并安装新的植入物——这是一个昂贵且痛苦的过程。Pumera 正在与布拉格查尔斯大学的牙科医生 Karel Klíma 合作,以解决这个问题。

两人正在解决的另一个问题是防止口腔细菌在颌骨和面部手术期间进入组织,认为可以使用注射器将氧化钛机器人施用于植入物,然后通过化学或光激活以产生活性氧物质来杀死细菌。到目前为止,他们已经构建了几微米长的机器人,但最终目标是更小的机器人——只有几百纳米长。

另外一家名为 Bionaut Labs 的初创公司,计划在两年内开展微型机器人的人体临床试验,治疗一种名为 Dandy-Walker 综合征的罕见儿童脑部畸形疾病。患病儿童大脑中会出现高尔夫球大小的充满液体的囊肿,这些囊肿会导致颅内高压,严重影响大脑发育并引发一系列危险的神经系统疾病。

使用微型机器人,可以通过磁场控制其到达囊肿部位并刺破囊肿,释放颅内高压。据悉,研究团队已经在羊和猪等大型动物上测试了这些微型机器人在大脑中可控导航和往返的安全性,他们还在神经胶质瘤模型小鼠上测试了微型机器人递送抗癌药物阿霉素的效果。

虽然,微型机器人要进入人体深处难以触及的肿瘤还有很长的路要走,但体内实验的兴起,以及临床医生的日益参与表明,微型机器人在前往真正目的地的漫长旅程中已“动身”。

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