前言
近年来，肿瘤领域的一个重要突破是免疫疗法的兴起。针对免疫检查点或其配体的抗体可成功恢复 T 细胞共刺激信号并重新激活抗肿瘤 T 细胞反应，从而重建免疫功能。这些免疫疗法的优点在于能够有效地利用微环境杀伤肿瘤细胞，改变了传统肿瘤治疗的格局。虽然免疫治疗已在多个瘤种取得成功，但仍有相当一部分患者没有反应或产生耐药。因此，需要寻找新的免疫检查点或协同组合来进一步提高癌症免疫治疗的疗效。除 PD-1 或 CTLA-4 适应性免疫系统的靶点外，先天免疫也可以对肿瘤起到重要的作用。
相知 LILRB 家族
LILRB（Leukocyte immunoglobulin-like receptor B）家族是先天免疫检查点中的一类受体。这些受体主要分布在免疫细胞表面，例如自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。LILRB受体与肿瘤免疫逃逸相关的细胞表面分子结合，从而抑制免疫细胞的活性，是肿瘤逃逸机制之一。因此，LILRB 家族也成为先天免疫调节的热点研究方向。
总的来说，先天免疫调节剂的发展为癌症治疗提供了新的思路。LILRB 家族抑制剂的研究成果表明，调节先天免疫活性是一种有效的肿瘤治疗策略。其不仅提供了一种新的肿瘤治疗策略，更有望增效或解决现有免疫治疗的耐药问题。
目前药企布局
作为一种免疫检查点分子，同时又是肿瘤维持因子，LILRB被认为是肿瘤治疗具有潜力的靶点，目前药企布局如下：
默沙东：LILRB2 单抗 MK-4830
MK-4830 是默沙东研发的一种抗 LILRB2 的 IgG4 抗体。MK-4830 通过靶向 LILRB2 从而激活先天免疫，而 Pembrolizuamb 通过靶向 PD-1 激活适应性免疫，相互不重叠的作用机制有望能更好地改善免疫微环境。
IO-108
IO-108是以明生物自主开发的一款靶向LILRB2的全新抑制性抗体，可以以高亲和力和特异性结合LILRB2，并阻断LILRB2在肿瘤微环境中与癌症免疫抑制相关的配体的相互作用。临床前研究表明，IO-108可以逆转髓系细胞由于被“肿瘤调节”而导致的抗炎表型，并促进单核细胞分化成促炎性的树突状细胞。另外，IO-108还可以增强PD-1阻断性抗体对CD4+T细胞在与异体巨噬细胞共培养时的激活作用。
在小鼠模型中，IO-108可以抑制实体瘤生长，并增强T细胞反应。2021年8月，IO-108用于治疗实体瘤的I期临床试验申请获FDA批准通过。当年10月，IO-108完成首例晚期实体瘤患者给药。数据表明，IO-108与标准免疫疗法和/或其它促免疫生成的疗法联用，在治疗无论是对T细胞检查点抑制剂耐药还是敏感的实体瘤时，均具有产生累积或协同效益的潜力。
Agenus：LILRB1 单抗 AGEN1571
AGEN1571 是 Agenus 公司研发的抗 LILRB1 的高亲和力单特异性抗体。去年在 AACR 公布了其最新的临床前数据。从其作用机制来看，可以说全面地调动了机体免疫系统，包括调节 NF-κB，NFAT 和 IRF 信号通路炎性反应；增强 NK 细胞及 CD8+ T 细胞的毒性作用；促进抗原递呈细胞的成熟和极化。细胞试验亦证实其对 NK 细胞、T 细胞等激活能力，期待进一步的临床数据的结果。
BND-22
BND-22是由以色列创新生物药公司Biond Biologics开发的一款靶向LILRB1受体的抗体拮抗剂，拟开发用于治疗实体瘤。临床前研究表明，BND-22通过靶向巨噬细胞中LILRB1介导的“不吃我”信号并激活NK和CD8+淋巴细胞，能够有效抑制黑色素瘤、结直肠癌的肿瘤生长，延长小鼠模型的生存期，抑制癌细胞的扩散。2021年1月，赛诺菲和Biond Biologics就BND-22签订了价值11亿美元的全球许可协议，Biond将获得1.25亿美元的现金预付款，并有权获得超过10亿美元的开发、销售里程碑付款，以及两位数的分层特许权使用费。赛诺菲则拥有BND-22的全球独家开发权益。
目前，LILRBs的研发仍是国外药企布局较多，国内药企以明生物已崭露头角，相信随着各大药企对LILRBs的深入研究，其市场前景将会更加广阔，未来值得期待。
