前 言
近日，Johnson & Johnson公布了其与Protagonist Therapeutics共同开发的针对IL-23受体（IL-23R）的拮抗口服环肽分子JNJ-2113治疗中度至重度斑块状银屑病（PsO）的Ⅱb期临床试验FRONTIER 1的长期扩展研究FRONTIER 2的首批数据。
图1. J＆J官网截图
此次公布的FRONTIER 2研究的结果显示，接受JNJ-2113治疗的患者从第16周到第52周的持续疗效和安全性结果与FRONTIER 1研究中报告的数据一致：以PASI为评估标准，5个JNJ-2113治疗组的缓解率从第16周一直保持到第52周，其中每天两次100 mg组的PASI 75缓解率最高（第16周时为78.6%，第52周时为76.2%）。所有5个JNJ-2113治疗组的主要次要终点结果也从第16周保持到了52周。
安全性数据与FRONTIER 1一致。在JNJ-2113治疗组中，58.6%的患者出现了不良事件（AE），没有证据表明AE（包括胃肠功能紊乱）的增加与剂量有关。最常报告的AE为鼻咽炎（18.1%）、上呼吸道感染（9.7%）和COVID-19（5.3%）。
关于银屑病
银屑病又称“牛皮癣”，是最常见的皮肤病之一，据估计，全球有超过1.25亿人患有该疾病。所有斑块状银屑病患者中，近四分之一的患者是中度到重度病例。
银屑病属于自体免疫疾病范围，即“在没有持续感染或其他可识别原因的情况下，由T细胞和B细胞激活或两者激活引起的临床综合征”，与其他免疫介导的疾病类似，如克罗恩病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和青少年糖尿病。
两种根本不同的细胞类型在银屑病病变的形成中相互作用：表皮角质形成细胞和免疫细胞。表皮角质形成细胞产生的趋化因子作用于先天和后天免疫系统，刺激DC、中性粒细胞和其他先天介质以及T细胞。角质形成细胞还释放细胞因子和生长因子，导致基因表达改变和再生增生，并诱导角质形成细胞上T细胞的粘附分子。免疫系统衍生的细胞因子反过来作用于角质形成细胞，诱导炎症基因或增加增殖。
图2. 银屑病细胞反应机制
由于表皮中角质形成细胞的增殖增加，表皮明显增厚，表皮凹陷（表皮向下起伏）变得非常细长，并形成长而薄的向下突起进入真皮（图3）。角质形成细胞的分化在银屑病中发生广泛改变，与“再生成熟”平行，这是一种在伤口修复过程中短暂表达的替代细胞分化程序。银屑病斑块具有表面鳞屑，这是由角质形成细胞的异常末端分化引起的银屑病病变中终末分化的表皮颗粒层大大减少或缺失。
图3. 正常皮肤和银屑病病变的皮肤组织学
寻常型银屑病是银屑病的常见形式，其特征是红色、鳞状、凸起的斑块。虽然寻常型银屑病可以发生在儿童身上，但它通常始于青春期晚期或成年早期，然后通常持续一生。典型的寻常型银屑病偏爱某些部位，如肘部、膝盖和头皮。随着时间的推移，它可能会保持局部性或变得普遍化。银屑病有不同种临床亚群，在皮肤中有相同的组织病理学变化。
目前，银屑病的治疗方案包括局部治疗、口服小分子和注射类的靶向促炎细胞因子的生物制剂。
表1. 银屑病治疗方案
关于JNJ-2113
2017年，Janssen Biotech与Protagonist Therapeutics达成近$1 Bn的合作协议，共同开发针对IL-23R的口服疗法，JNJ-2113就是合作的产物，J＆J拥有开发和商业化 JNJ-2113 的全球独家权利。2020-12-16进入临床I期阶段，2022-3-2进入临床II期阶段，2023-10-23进入临床III期阶段。从I期到推进III期，用时不到3年，推进速度较快。
JNJ-2113是一款 first-in-class 口服多肽 IL-23R 拮抗剂，以高亲和力与 IL-23 受体结合，能够通过口服给药被吸收，选择性阻断 IL-23 信号传导和下游炎症细胞因子的产生。IL-23/IL-23R 信号通路在免疫介导的炎症性疾病包括银屑病、银屑病关节炎和炎症性肠病的发病机制中具有关键作用。
图4. JNJ-2113作用机制
此次公布的 FRONTIER 1 和FRONTIER 2属于Ⅱb临床，其中FRONTIER 1是一项随机、多中心、双盲、安慰剂为期16周的对照临床试验，根据不同的给药剂量和频率分为 6 组。
在第 16 周与安慰剂相比，接受 JNJ-2113 治疗的患者达到 PASI 75（主要终点）以及 PASI 90 和 PASI 100（次要终点）的比例更高，这三个指标代表根据银屑病面积和严重程度指数测量的皮损改善至少分别为 75%、90% 和 100%，支持其进入临床 Ⅲ 期开发。
图5. FRONTIER 1临床数据
此次公布的FRONTIER 2的完整数据进一步验证JNJ-2113的疗效持久性。目前，JNJ-2113用于治疗中重度斑块状PsO的多项关键Ⅲ期临床试验正在开展中，旨在评估JNJ-2113作为单药或与选择性TYK2抑制剂deucravacitinib联用治疗中重度斑块状PsO成人患者的安全性和有效性。
此外，FRONTIER 1和FRONTIER 2研究的结果表明，JNJ-2113有潜力治疗其他IL-23介导的疾病。因此，J＆J启动了Ⅱb期ANTHEM-UC研究，旨在评估JNJ-2113与安慰剂相比对中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的安全性和有效性。
| 引用资料
[1] J＆J官网
[2] 纽蓝知识分享：银屑病发病机理
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