近日，云顶药业在中国提交了其TROP2－ADC药物－－－注射用戈沙妥组单抗的上市申请，治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。
人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP－2），又名肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2），是TACSTD2基因的蛋白质产物，是在人类癌症中高度表达的I型细胞表面糖蛋白。由于TROP－2在多种实体瘤中广泛表达，因此它成为ADC研发的新兴热门靶点。
目前，在clinicaltrials上注册与TROP－2 ADC药物相关的临床实验有28个，国内临床注册的有5家。
由于正常组织中Trop－2也有表达，因此抗Trop－2 ADC的毒性是非常重要的问题。然而从已有的临床前数据和多数正在进行临床实验来看，Trop－2 ADC的剂量限制毒性与有效载荷密切相关，似乎与靶向抗原无关。
DS－1062a在三阴性乳腺癌的研究（NCT 03401385）
Datopotamab deruxtecan （DS－1062a） 是一种靶向TROP2抗体偶联DXd的ADC，ROPION－PanTumor01是一项针对TNBC的1期临床试验，在21例接受datopotamab deruxtecan治疗的可评价患者中，通过盲法独立中心评价，初步客观缓解率（ORR）为43％。
在2021年1月8日数据截止时，5例患者确认完全或部分缓解（CR／PR），另有4例CR／PR等待确认。疾病控制率（DCR）达95％。在TNBC队列中，观察到的datopotamab deruxtecan安全性与之前在该试验的非小细胞肺癌（NSCLC）队列中报道的安全性一致。
Trodelvy在上皮癌的I／II期研究（NCT01631552）
Sacituzumab govitecan（Trodelvy）是一种靶向Trop－2抗体偶联SN－38的ADC。该临床实验第一阶段在25名患者中对13种不同的上皮性肿瘤检测了IMMU－32的安全性和耐受性。这项研究包括不同肿瘤类型的患者，包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等。
在研究结束时，有2名患者获得部分应答（PR），16名患者病情稳定（SD），其中6例存活15－20个月以上。在该研究中，没有治疗相关的4级毒性，3级毒性仅限于腹泻（n＝1）、疲劳（n＝3）和中性粒细胞减少（n＝2）。结果显示，IMMU－132总体上是一种耐受性良好的治疗药物。
第二阶段在不同类型肿瘤的研究结果如下：
Trodelvy在乳腺癌患者的Ⅱ期研究
结果显示，69名患者中，2名患者有完全应答，19人有部分响应。本组临床受益率（本研究定义为完全缓解＋部分缓解＋病情稳定≥6个月）为46％。中位缓解期为8．9个月，中位总生存期为16．6个月，中位无进展生存期为6．0个月。≥3级的不良事件包括贫血（14％）、腹泻（13％）、白细胞减少（16％）和中性粒细胞减少（39％）。
Trodelvy在尿路上皮癌患者的I／Ⅱ期研究
6名患者中有3名有临床显著反应， 无进展生存期6．7－8．2个月， 总生存期7．5个月＋到11．4个月＋。6名患者中有2名经历了3级不良反应（腰痛和菌血症），未观察到4级不良反应。
Trodelvy在NSCLC患者的Ⅱ期研究
54名转移性NSCLC患者中，临床受益率（本研究定义为完全缓解＋部分缓解＋病情稳定）≥4个月）为43％。此外，治疗的中位响应持续时间为6个月，中位总生存期为9．5个月，中位无进展生存期为5．2个月。
关于毒性，≥3级的不良反应包括腹泻（7％）、疲劳（6％）、中性粒细胞减少（4％）、恶心（7％）和中性粒细胞减少（28％）。
Trodelvy在SCLC患者Ⅱ期研究
在另一项转移性小细胞肺癌患者的研究中，与基线CT相比，60％的患者显示肿瘤缩小，临床受益率为34％（本研究定义为完全缓解＋部分缓解＋稳定疾病≥4个月）。中位总生存期为7．5个月，中位无进展生存期为3．7个月。
关于毒性，≥3级的不良反应包括包括贫血（6％）、腹泻（9％）、疲劳（13％）和中性粒细胞减少（34％）。
Trodelvy在尿路上皮癌的II期研究（NCT03547973）
TROPHY 是一项单臂、国际多中心II期临床研究，该研究共招募了112 例曾接受铂类化疗和PD－1或PD－L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC。
研究结果显示，112例疗效可评估患者的ORR为 27．7％，其中5．4％的患者达到CR，22．3％的患者达到PR。中位缓解持续时间（mDoR）为7．2个月（95％CI：4．7－8．6）。最常见不良反应（发生率＞25％）包括中性粒细胞减少、恶心、腹泻、疲劳、脱发、贫血、呕吐、便秘、食欲减退、皮疹和腹痛。
Trodelvy在三阴性乳腺癌的III期研究（NCT 02574455）
ASCENT是一项国际性、开放标签III期临床研究，共入组了529例既往接受过至少2种化疗（包括紫杉醇）的复发难治转移性三阴乳腺癌患者。
治疗组中位PFS为5．6个月（4．3～6．3），化疗对照组为1．7个月（1．5～2．6），Trodelvy治疗组可使疾病进展风险降低59％。在次要终点方面，Trodelvy明显改善了患者OS（12．1 vs 6 ．7个月），患者死亡风险降低52％，治疗组的ORR为35％（82／235），而化疗对照组仅为5％（11／233）。
安全性方面，相对于对照组，3级以上治疗相关不良事件主要包括中性粒细胞缺乏症（51％ vs 33％）、腹泻（10％ vs 1％）、白细胞减少症（10％ vs 5％）、贫血（8％ vs 5％）和粒细胞减少性发热（6％ vs 2％）。
PF－06664178在晚期实体瘤患者的研究（NCT02122146）
PF－06664178是一种靶向Trop－2的抗体偶联Aur0101（一种auristatin微管抑制剂）的ADC，目前已终止了临床开发。在已进行的1期临床研究中，31例转移性实体瘤患者接受了递增剂量（0．15－4．8mg／kg）的PF－0664178治疗。31例中11例病情稳定，没有完全或部分响应。
关于毒性，在3．6mg／kg剂量下， 33％的患者出现剂量限制性毒性，毒性为4级中性粒细胞减少和3级黏膜炎症。在4．2mg／kg剂量下，1／1（100％）患者出现剂量限制性毒性，3级黄斑丘疹。在4．8mg／kg剂量下，8名患者中有4名（50％）出现剂量限制性毒性，包括4级发热性中性粒细胞减少、4级中毒性表皮坏死松解、4级脱水和3级皮疹。
参考文献：
1． Targeting Trop－2 in solid tumors： future prospects． Onco Targets Ther． 2019； 12： 1781–1790
