尽管近年来的研究取得了重要进展，但阿尔茨海默病的发病机制仍未完全阐明。其中一个关键问题是破解为什么β-淀粉样蛋白(产生毒性作用并引发病理反应的蛋白质)在阿尔茨海默病患者的大脑中增加。
迄今为止，研究一直集中在淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein，APP)的不同片段上，但是结果尚无定论，” 因为该蛋白加工速度如此之快，以至于其在脑脊液或血浆中的水平不能反映出在大脑中真正发生了什么，“Javier Sáez-Valero博士解释道，他是UMH-CSIC神经科学研究所的“阿尔茨海默病和其他痴呆症的分子机制改变”研究小组的负责人。
Sáez-Valero博士的实验室采用了一种新的方法，该方法显示出了广阔的前景：“我们发现阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样前体的糖基化发生了改变。因此，这种蛋白质可能是在不同的条件下加工的。我们认为，这种不同的加工方式会导致更多的β-淀粉样蛋白，并引发病理。”
糖基化是向蛋白质中添加碳水化合物。这一过程决定了添加糖链(糖蛋白)的蛋白质的命运，糖蛋白会分泌或形成细胞表面的一部分，就像淀粉样前体蛋白(APP)的情况一样。糖基化过程的改变与各种病理的起源有关。
Dr.Javier Sáez-Valero
在阿尔茨海默病的特定病例中，由Sáez-Valero领导的研究结果表明，糖基化的改变可能确定APP是通过淀粉样蛋白生成（病理）途径加工的，从而产生了β-淀粉样蛋白（一种小蛋白）具有聚集形成阿尔茨海默病特征性淀粉样斑块的趋势。
“淀粉样前体的糖基化改变这一事实表明，这种淀粉样前体可能位于细胞膜不同于通常的区域，与其他蛋白质相互作用，因此可能以一种病理方式进行处理，”这位阿尔茨海默病专家澄清说。
Saez-Valero博士团队的这项新发现发表在《阿尔茨海默病研究与治疗》(Alzheimer's Research & Therapy)杂志上，文章题目：“Amyloid precursor protein glycosylation is altered in the brain of patients with Alzheimer’s disease”（阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样前体蛋白糖基化改变）。通过分析β-淀粉样蛋白片段的糖基化为短期内寻找良好的生物标志物诊断提供了可能。从长远来看可以进行治疗干预。
研究于8月12日发表在《Alzheimer's Research & Therapy》杂志（最新影响因子：6.142）上
以前，出于这些目的，已经在脑脊液中研究了APP的淀粉样蛋白片段，“但结果并未表明它可能是良好的诊断标志物。但是，鉴于我们的新结果，我们建议重复进行这项研究。迄今为止，不仅要观察β-淀粉样蛋白片段的不同类型，还要观察其糖基化程度，”Sáez-Valero强调说。
脑脊液中β-淀粉样蛋白的存在目前也不能提供太多信息，Saez-Valero解释说：“由于这种小蛋白在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，因此，矛盾之处在于脑脊液中淀粉样蛋白的含量比预期的要低。”
另一种选择是研究APP的长片段，“但它们的加工速度如此之快，以至于它们并没有真正反映出任何病理。但是，从糖基化的角度来看，尽管总含量没有改变，但仍表明该蛋白质的合成方式不同，因此可以不同的方式加工，从而引发了引发阿尔茨海默病的毒性级联反应。”
这项工作已在死后的大脑样本和细胞培养上进行。下一步将是分析脑脊液中APP片段的糖基化。Sáez-Valero博士总结说，“现在，现在我们有了一种新的工具，可以在短期内用于对阿尔茨海默病患者进行生化诊断。”
参考文献
Source：Spanish National Research Council
new alteration in the brain of people with Alzheimer's discovered
Reference：
Boix, C.P., Lopez-Font, I., Cuchillo-Ibañez, I. et al. Amyloid precursor protein glycosylation is altered in the brain of patients with Alzheimer’s disease. Alz Res Therapy 12, 96 (2020). https://doi.org/10.1186/s13195-020-00664-9
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