全球新冠肺炎确诊病例超500万例，死亡逾32．7万例，这是截至5月21日的最新数据，如此惊心触目的数字！而国内原本多地清零的记录，也随着境外输入病例和无症状感染者的确诊，被打破了……
这场全球蔓延的疫情还将持续多久？新冠病毒会否像当年的SARS病毒那样消失？疫苗还要多久能研发成功？……
5月20日，深兰科技下属深兰科学院打造的重要的学术阵地、学习平台DeepTalk第7期上，生命与AI脑科学院Senior Scientist王旭东博士，带领我们从了解病毒是怎样通过宿主复制衍生、又是如何与人类基因休戚相关开始，一步步走近了这些问题。
对新冠病毒防治策略的建议及最新认识
一、什么是病毒？
病毒的尺度是纳米级的（目前动物细胞的尺度为微米级），典型的病毒由蛋白质外壳和内部的遗传物质核酸构成。理论上，病毒可以在合适的条件下形成结晶体永远存在，当然更多情况下这只是暂时的一种状态。人和动物体内形成的许多病毒粒子集合形成了光学显微镜下可见的包涵体，无囊膜病毒形成的包涵体的主体部分也可以认为是病毒晶体的集合。
病毒介于生物和非生物之间，没有生长、新陈代谢和死亡过程，只有复制和灭活。病毒可以侵袭动物、植物、微生物和其它“大型病毒”。
病毒包涵体电镜照片
病毒一旦找到合适的宿主后，把自己的遗传信息注入到宿主细胞里，然后复制（不是繁殖），包括病毒核酸复制和利用宿主细胞里的核糖核蛋白体合成病毒蛋白质，以及利用高尔基体、内质网包装病毒粒子。有囊膜病毒还使用细胞膜，最后裂解宿主细胞（无囊膜病毒）或以出芽的方式（囊膜病毒）离开细胞，逃逸到宿主体外变成病毒结晶体的集合（特别是无囊膜的病毒），这样循环往复。
病毒分类根据结构：有囊膜病毒和无囊膜病毒根据核酸类别：DNA病毒或RNA病毒根据核酸拷贝数：单链（RNA／DNA）病毒、双链（RNA／DNA）病毒以信使RNA（mRNA）为标准：正单链RNA病毒、负单链RNA病毒
二、环境中的病毒
在典型的情况下，有囊膜病毒最外侧是囊膜和一到多种囊膜蛋白，囊膜之下为衣壳蛋白组成的衣壳（Capsid），衣壳里面是病毒核酸和其它蛋白；而无囊膜病毒最外侧为衣壳蛋白组成的衣壳，衣壳里面是病毒核酸和其它蛋白。
无囊膜的病毒——腺病毒
结构比较复杂、有囊膜的非洲猪瘟病毒
细菌的病毒——噬菌体，基因组的核苷酸数量在5千到500万之间，超过95％的噬菌体是DNA病毒，基本上都是没有囊膜的病毒（Wikipedia）。
有囊膜的流感病毒
有囊膜的病毒以出芽方式离开细胞
无囊膜的病毒以细胞裂解的方式离开细胞
地球表面有估计有
个病毒，也就是说地球上的病毒数量是我们身处其中的可观察宇宙里恒星数量的1亿倍，超过目前人类数量的
倍。大多数病毒侵袭微小生物（Microbes）， 包括细菌、古细菌（Archaea）和微型真核生物 （Microeukaryotes）。这些微小生物在地球的基本元素，比如碳、氮、磷的固定和循环的过程中发挥着重要的作用。
巨大病毒（Viral Giant）示意
许多病毒都存在于海洋中，每一升海水在典型的状态下含有至少100亿个微小生物和1000亿个病毒。在海洋中还发现了病毒衣壳（Capsid）横切面超过500nm的巨大海洋病毒（“Giant” marine viruses）。在海洋中和海洋之外，甚至还发现了侵袭病毒的“噬病毒体（Virophage）。
据加拿大不列颠哥伦比亚大学学者估计，每年海洋病毒转化了150吉吨 （Gigatons）的碳，是海洋浮游生物（Marine Plankton）转化数量的30倍，对地球环境保持的贡献巨大。
噬菌体和细菌关系示意
三、病毒和人类
1、人类基因组里的病毒基因组
人类基因组约8％由病毒基因组构成，这些病毒基因组有约10万个，它们只表达出少量的蛋白质。大多数来源于包括HIV的逆转录病毒科，被称为内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERVs） 。
如牛津大学病毒学家Aris Katzourakis团队2017年在《Trends in Microbiology》发表的论文里描述的，Hemo蛋白基因所在的ERV在一百万年之前就已经插入了人类祖先的基因组里，这种蛋白由胎儿自己表达，推测可以抑制母体免疫系统不对胎儿进行攻击。
反转录病毒基因组插入人类基因组模式的示意图
这些内源性病毒编码的蛋白有好的方面，比如对胎儿发育至关重要的合胞素（Syncytin）和Hemo蛋白、协助机体对抗仍然以典型病毒复制史代代复制的外源性病毒；不好的方面包括编码许多癌细胞蛋白等。
此外，人类基因组有大约42％为反转录转座子，而DNA转座子约占2－3％。二者的来源和ERVs关系极大（是否ERVs的残留部分需要被证实），它们可以在人类基因组里“自由”地跳动。
此外，属于RNA病毒的博尔纳病毒（Bornavirus）和属于DAN病毒的乙型肝炎病毒等的基因组也都被发现可以插入人类基因组里，不过数量很少。
实际上，人类对病毒的深刻理解才刚刚开始。
逆转录转座子在基因组里转移的示意图
细菌基因组里的转座子细菌基因组里也有很可能来源于噬菌体的转座子
2、多数正常人体内都可能会存在的“内源性”病毒
一般引起轻微病变或者不严重病变，平时并不引起病变。比如呼吸道上端和消化道上端咽喉部位的普通感冒病原的鼻病毒、冠状病毒（如 hCoV－OC43、 hCoV－HKU1和hCoV－229E等等）。这些病毒也被称为“条件性病原性病毒”。
以人类为自然宿主的病毒，比如腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒和某些腺病毒。
3、在大多数人体内平时不存在，在某种情况下感染人体、有时有家族性的病毒
比如逆转录病毒艾滋病病毒HIV和白血病病毒，还有乙肝病毒（近年已经在6000年前的人类遗体里发现了乙肝病毒）、甲肝病毒、乳头瘤病毒等。截至2012年，发现的人类病毒有219个病毒种，基因组大约由3000到30万个核苷酸组成。
四、新冠病毒的分子病毒学概况
新冠病毒的病毒粒子基本结构
注意：包括新冠状病毒在内的冠状病毒没有“典型”和完整的核衣壳（Nucleocapsid）
SARS病毒和新冠病毒复制史：只有核酸和N蛋白进入细胞
新冠病毒基因组简图：一共编码10多种蛋白，但头两个巨型蛋白又被病毒和细胞编码的蛋白酶进一步截断，最后一共形成35个左右的蛋白质。不过包装后的病毒粒子里只有4种蛋白，其它的都是复制酶、转录酶和其它病毒在细胞内期间需要的蛋白。
新冠病毒表面最引人注目（在电子显微镜下清晰可见）的刺突蛋白（Spike，S protein）结构模式图、扫描电子显微镜照片和立体图像。这个蛋白的作用是和病毒在细胞表面的受体血管紧张素ACE2分子结合。
上图显示新冠病毒受体血管紧张素－2 （Angiotenson Converting Enzyme－2， ACE2）。除了左下图，其它都源自西湖大学论文和杂志封面（参考文献9）。
五、新冠病毒SARS－CoV－2的“成熟程度”和引起的疾病COVID－19
1、新冠病毒“成熟程度”：
从1901年发现黄热病病毒开始，病毒学已经有120年左右的历史。积累百年以来病毒学、传染病学、免疫学和病理学的知识，2020年左右才完全成型的分子病毒学专家们完全可以得到结论：一个病毒成熟的标志就是形成了准种 （Quasispecies）状态和毒株的毒力之间出现了多样性。而这和传统上病毒“种”的命名、每种病毒基因型和血清型的划分和实际情况密切相关，情况比较复杂。
根据新冠病毒引起的COVID－19的具体病变里有轻症、重症，还有无症状的情况，这一方面已经在全社会形成了共识；而2003年的SARS只有重症一种情况。
1985年提出概念病毒准种（viral Quasispecies）的概念，但分子病毒学大发展后这个概念才越来越受到了重视。
2、病毒准种（Viral Quasispecies）
这个概念最早1985年提出，病毒准种是指许多大量彼此间基因组互有一定差异的病毒群体，其产生的原因是在选择压力和病毒基因组复制时的高突变率而引起的。
一个病毒粒子经过多次复制循环后，就可能形成一个几乎由无限个病毒粒子组成的，基因组相互间高度相似但又有所差别的准种群体。准种临床上的表现就是毒株毒力不同、所致病变有所差异，有轻症、重症、甚至无症状。
李兰娟院士团队的论文，剑桥大学、中科院西双版纳植物园和在《Nature》等杂志上发表的病毒基因组单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）方面的论文也都间接证明了新冠病毒准种存在的事实。
分子病毒学2000年兴起后多个病毒学家提议由准种概念代替病毒种的概念
3、进行过基因型（Genotypes）分类研究的几种病毒的情况和分子人类学方法：
进行过基因型（Genotypes）分类研究的几种病毒，包括HIV、HBV、HCV、人类疱疹病毒等等。
根据HBV囊膜蛋白的抗原性把它分为10个血清亚型，而基因组的基因型目前已知的有A－H 8种，不同基因型之间基因组核苷酸序列的差距高达8％以上。丙肝和HIV病毒不同基因型的基因组核苷酸序列之间的差异高达25－30％，亚型之间的差异也有20％或以上。
基因组特点，再加上刚刚出现不久，所以新冠病毒的变异程度目前还远远低于上述的几种病毒。
我们再看看人类的基因组：陌生人和你的 DNA 之间的差别平均只有0．1％，人类和亲缘关系最接近的黑猩猩的 DNA 的差别只有1．2％。所以，虽然可能不是每一种病毒不同基因型之间的基因组序列差距像前面那几种病毒那样大，但在分子人类学领域经常使用的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP） 的含义在病毒学里实际上含义非常有限。
4、病毒的变异和命名
病毒学自从1901年黄热病发现以来，已经经过了120年的历程，而分子病毒学大约只有30多年的历史。
病毒的分类一开始就从所引起疾病的病理学和临床症状的角度进行分类，所以病毒分类的问题比较复杂。再比如尽管艾滋病病原HIV不同基因型之间的基因组序列差异较大，但一些关键部位还是高度保守的。另外，全面和系统做过基因型分类的病毒目前还不够多。一般来讲，基因组较大、不分节段和双链的的病毒有可能变异性相对较小，而高等动物分类的主要标准是生殖隔离。
HIV囊膜表面主要蛋白GP160主要功能区，注意C代表保守区、在不同基因型之间高度保守（序列非常接近），V代表变化区、不同基因型之间差异较大。
5、新冠病毒引起的病变
除了最多的肺部病变之外，在重症新冠病毒患者群体内，各种不同的症状和病变也多种多样，包括以脑病变、肾脏病变、心脏、肠道、胆管病变等为主的病例（下图）。由严密的试验证明全身的脉管系统（心脏、血管和淋巴内皮系统）都发生了广泛的病变（上图），这种情况牵扯到全身各个组织器官。
6、新冠病毒后遗症：
这方面的资料还需要时间，因为医学上面对后遗症的解释是原发病变结束6个月及以上的继发病变。不过根据初步资料，COVID－19重症患者痊愈后可能有肺纤维化和肺功能不全（严重者只剩70％）、 体能严重下降、肌肉功能下降、肾脏和肝脏受损甚至衰竭、中枢神经系统后遗症和记忆受损、中青年患者中风、心肌性疾病等。
六、新冠病毒在人间的预测
上：由13600多个核苷酸构成、分为8个节段、负单链的甲型流感病毒基因组下：由近30000个核苷酸构成、不分节段、正单链的SARS－CoV－2病毒基因组
1、以病毒的变异能力衡量，冠状病毒的变异能力不算强
根据上图就可以初步猜想：由于流感病毒的基因组是分节段的，所以新冠病毒的变异能力估计明显低于流感病毒。甲型流感病毒目前已经有了196种血清型，基因型的多少虽然没有具体的研究，但实际上肯定也很多。
新冠病毒变异性能力小于流感病毒的间接证据很多：新冠病毒同一个科、和它类似的病毒，如猪呼吸道冠状病毒（Porcine respiratory coronavirus）、猪流行性腹泻病毒（Porcine epidemic diarrhea virus）、犬冠状病毒（Canine coronavirus）、猫冠状病毒（Feline coronavirus）、雪貂和水貂冠状病毒、人冠状病毒229E和HKU1、猫肠冠状病毒 （Feline enteric coronavirus）、猫传染性腹膜炎病毒（Feline infectious peritonitis virus）和近年发现的猪急性腹泻综合征冠状病毒（Swine Acute Diarrhea Syndrome Coronavirus，SADS－CoV）都只有一种血清型，基因型的类型估计也很少（虽然没有研究）。
唯一例外的是禽传染性支气管炎病毒（Avian Infectious Bronchitis Virus），也只有4种血清型，估计基因型类型也不多（虽然没有见到系统研究）。
2、新冠病毒符合“成熟”病毒的标准
一个病毒的“种”是否已经“成熟”主要有两个标准，即准种状态是否确立和引起的病变是否有差异（实际上只有一个标准）。新冠病毒有非常完备的准种状态，毒株之间的毒力和致病性也有非常大的差异性。所以，新冠病毒已经完全成熟，所以如果没有特别极端的控制措施，长留人间的可能性非常大。
七、新冠病毒治疗和预防策略建议
1、防治策略
2020年4月1日，《自然》杂志在线发表了德国病毒学家们的论文，在海外社交媒体引起了热议，该文连主要的示意图都没有来得及提供就发表了出来。这项工作提供了非常重要的数据。结果表明，在出现症状的头5天里，新冠病毒可在咽部活跃复制，之后在第8天活跃状态的病毒已经很少，粪便里很可能都是已灭活病毒或者病毒“残迹”。
所以，早发现、早治疗很可能是针对新冠病毒防治的关键。而且，早期用药应该以有效的抗病毒药物为主，而后期应该主要用调节炎症风暴和细胞因子风暴的药物。
2、目前国内外疫苗研究概况和前景预测
据报道，目前全世界大约有110个独立的团队在各自独立研究新冠病毒疫苗，技术路线如下图所示。其中有的团队研发的疫苗非常有前景。
八、光明的未来
1918年流感大流行（1918 Flu Pandemic），也被称为西班牙流感（Spanish Flu），是于1918年1月至1920年12月间爆发的致命流感，造成当时5亿人感染，约占世界人口的四分之一，估计1700万至5000万人死亡，使其成为有记录的人类历史上最致命的大流行病之一，仅次于鼠疫杆菌引起的黑死病。但今天，随着各种预防措施的到位，流感已经不算很大的问题。
有可能没有历史纪录的传染病更多，其中也有比较严重的情况，人基因组内的10万个逆转录病毒基因组就是间接证据之一。和它们相比，新冠病毒传染病并不算特别严重。可以推测，随着更好更合理的治疗策略和诊断方法，还有疫苗的出现，很快新冠病毒就不再是对人类一种很大的威胁了。很可能不久以后就会出现“新冠病毒性流感的概念”，可能只是为流感添加了一个新的品种，而且疫苗完全可能广泛使用且效果良好。
深兰科学院也开发成功了一套独特的AI算法，利用了计算机科学中的next值概念和相关算法大大提高了长序列对比的速度，结合非线性动力学混沌可视化理论后，可进一步研究新型冠状病毒的蛋白靶标，尽快找到新型冠状病毒的药物筛选。基因和病毒学家可以据此进行广泛的基因对比，从而确定病毒的族谱关系和进化路径，为后续疫苗和药物研发提供依据。
