“我们（国内）的工厂已经24小时运作，开动机器生产了。”在6月4日泽布替尼中国获批上市沟通会上，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士这样说道。
就在前一天，由百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽®）获得中国食品药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受过至少一项疗法的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
去年11月，泽布替尼通过美国FDA“优先审评”获准上市，用于治疗经治一次的套细胞淋巴瘤患者，成为我国首个出海的本土研发抗癌新药。从2012年开始研发，历经8年终于在国内顺利获批，泽布替尼也成为了国内上市的首个国产BTK抑制剂。
资料来自百济神州
此次泽布替尼在中国本土获得两项适应证的同时批准，主要是基于两项关键性临床研究的数据。一项中国的关键性II期多中心临床试验研究的数据显示，百济神州单药治疗R/R MCL的总缓解率ORR达84%，完全缓解率达69%。而在另一项针对R/R CLL/SLL的中国关键性II期多中心临床试验研究中，泽布替尼治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%，部分缓解率达59.3%，另外另有22.0%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。
南京医科大学第一附属医院血液科主任、浦口慢淋中心主任李建勇教授牵头主持了泽布替尼在CLL中的205临床研究，李教授介绍：“在临床研究中，新一代BTK抑制剂耐受性良好，房颤、出血等发生风险非常低。”
淋巴瘤是一种老年人高发的疾病，特别是慢性淋巴细胞白血病这类进展相对缓慢的亚型，不少患者的生存期可能超过十年。“治疗方案是否安全、耐受，是我们的重要考量。”他补充说。
扩大适应证，探索联合用药
据百济神州透露，泽布替尼将最早于两周后上市售卖。它也成为继伊布替尼在国内获批后的第二款BTK抑制剂。伊布替尼是由强生和Pharmacyclics合作开发，是全球第一个上市的BTK 抑制剂，于2013 年11月获得FDA批准上市。
2017年，伊布替尼获得中国食品药品监督管理总局批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病及套细胞淋巴瘤患者。随着泽布替尼在国内获批上市，双方也将开启在国内市场的“较量”。
和第一代抑制剂相比，据百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来博士介绍，泽布替尼具有更佳的靶点选择性和完全且持久的BTK抑制作用，因此它有着更好的安全性和疗效。“伊布替尼不能停药，长期用的话副作用比较大，大概有40%以上的患者会停药。”李建勇表示，泽布替尼的优势在于它的副作用相对较小，以及对病症的深度缓解效果较好。
不能忽略的是，伊布替尼的“先人一步”让它早早占据了市场优势。截至目前，泽布替尼已获得80多个国家或地区的批准，2019年的销售额超过80亿美元，同比增长超过30%，依然处于快速增长期。
在伊布替尼早早布局、把持市场的情况下，竞争激烈程度不言而喻。不论是在美上市获批的套细胞淋巴瘤适应证，还是在国内获批的两项适应证，都属于较小的适应证。根据流行病学统计，在我国每年新发约88,200例淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占所有淋巴瘤的91%，包括66%的B细胞非霍奇金淋巴瘤 。其中，套细胞淋巴瘤在所有B细胞非霍奇金淋巴瘤中约占5%，而慢性淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤约占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的6.4%。
先从小的适应证切入，为以后大的适应证铺路，其实是不少创新药企业打开市场的策略。按照吴晓滨博士的解释，这样做的意义是先与机构和医生建立联系，把队伍建立起来。而覆盖到更多种类的B细胞非霍奇金淋巴瘤，是泽布替尼下一步重点拓展的方向。
百济神州方面表示，目前泽布替尼正在针对华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性淋巴细胞白血病进行2项对比伊布替尼的全球临床III期头对头研究。其中在WM中已经公布的头对头3期临床数据显示，泽布替尼相比伊布替尼，取得了更高的缓解率，以及更高的安全性与耐受性优势。慢性淋巴瘤是泽布替尼主要的研发领域之一，除此以外，泽布替尼同时在滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等领域都有所布局。
资料来自百济神州
在治疗肿瘤的“战役”中，除了药物的“单打独斗”，联合用药也是未来的大势所趋。尽管伊布替尼在淋巴瘤治疗领域实现多项突破，但它联合不同作用机制的药物一直是研究热点。
“对B细胞淋巴瘤来说，一个是BTK通路，另一个是BCL2通路。目前，伊布替尼有很多的临床研发是和BCL2联合开发的策略。”汪来博士介绍，现在百济神州也有很多和BCL2联合用药的计划，比如和瑞复美（百济神州目前在中国销售的另外一款药物）的联合用药，它对套细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤等都有一定疗效。
商业化版图正在清晰
百济神州在泽布替尼的研发后不久，基于对药物实力的信心以及对市场的积极预判，就开始了布局商业化生产。
在国内，百济神州于2015年在苏州建立了第一个小分子化药生产基地。它的产能约为1亿粒胶囊和片剂，另外还要研发制剂和工艺。另外，在原料药端，百济神州选择了药明康德的子公司STA合全药业，该公司拥有小分子创新药研发和生产的能力和技术平台，为百济神州提供专属生产线。而在国外，百济神州选择和当地的企业合作。比如它与美国的Catalent（国际著名的CDMO企业）合作，利用其完善的生产和质量体系解决产能问题。
随着泽布替尼在国内的正式上市，其药物的可及性很大程度取决于它的定价。以已经在中国上市的伊布替尼为例，纳入医保前定价约17000元，在纳入医保后降价为大概7000元（各地医保规定不同，实际略有差异）。据资料显示，在美国使用伊布替尼每月花费16787美元，而泽布替尼为12935美元，比伊布替尼便宜了约23%。
对国内上市后的定价，吴晓滨表示，和伊布替尼相比，泽布替尼有价格上的优势，将会有比较亲民的价格。“我们也很希望这个药更快进入国家医保，我相信泽布替尼应该很快了。”
继中国和美国之后，泽布替尼近期也在以色列递交了新药上市申请，并已得到受理。根据此前公布的计划，公司今年还将与欧洲药品管理局（EMA）展开沟通，加快推进泽布替尼全球范围的上市进程。
按照吴晓滨博士的说法，泽布替尼是百济神州的主打产品。但并非仅限于此，目前百济神州正在加速推动公司多元化的新型癌症疗法药物管线，它有接近11项在注册或已经上市的创新药，还有30多个处于临床开发阶段的创新药。除了泽布替尼，抗PD1抗体药物百泽安 （替雷利珠单抗注射液）是其已经上市的另一款自主研发的药物。
资料来自百济神州
随着国内审批流程的优化，审批将逐步从原来“串联”发展到“并联”，这也将加快国内创新药的上市速度。“在新的法规下，技术审评、生产核查等基本上都能平行进行，我们NDA（新药上市申请）审评速度会加快很多。”百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军表示。
来源：亿欧
