2020年,尽管全世界都笼罩在新冠大流行的阴影中,但在这一年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了53种新药上市,是21世纪这20年以来第二高数量(仅次于2018年的59个)。但实际上,新药研发是一场巨大的冒险,53个成功上市的新药,背后是成千上万个失败。
近日,FiercePharma总结了2020年全球十大临床试验失败案例,包括HIV疫苗、自闭症、新冠肺炎、癌症、阿尔兹海默等领域。其中制药巨头罗氏公司有三项进入榜单,分别是自闭症、阿尔兹海默症、三阴性乳腺癌项目,这也说明了罗氏愿意投入巨额资金开发这些高风险项目。
这些临床试验的失败既对药企产生了重大影响,同样也影响了这些疾病患者。对于那些制药巨头,这些失败并不致命,但浪费的投资和错失的商业机会仍会造成不小损失,而对于那些小公司,甚至可能带来致命打击。
本文将依次介绍这十大临床失败项目。
2020年十大临床失败项目
1、最接近成功的艾滋病疫苗惨遭失败
艾滋病(AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的、危害性极大的传染病。一旦不幸感染了HIV,人体免疫系统将遭受严重破坏,进而引发各种临床症状。据WHO统计,目前全世界有超过3800万艾滋病患者,且仍在逐年增长。
2016年,美国国家卫生研究院(NIH)牵头开展了代号为 HVTN 702 的大规模艾滋病疫苗临床试验,试验地点选择在了世界上艾滋病最为泛滥的国家之一的南非。
该试验在南非全国随机选择了14个登记地点,招募了5407名18-35岁健康男女。研究人员将其随机将其中一半参与者注射了该艾滋病疫苗,另一半注射安慰剂。
该疫苗是由2009年在泰国完成临床试验的RV144改进而来,由赛诺菲和GSK联合研发,一度被认为是最有希望的艾滋病疫苗。
然而,2020年2月,试验数据显示,接种疫苗组有129例感染,安慰剂组有123例感染,这意味着这个曾被全世界寄予厚望的疫苗,根本行不通,1．04亿美元的投资也宣告打水漂了。
虽然该艾滋病疫苗惨遭失败,但艾滋病疫苗的研发并没有因此停下脚步,强生公司的名为Imbokodo的艾滋病疫苗,目前正在撒哈拉以南的非洲招募志愿者进行临床试验,计划于2021年公布初步结果。该疫苗也被称为“马赛克疫苗”,通过结合多种HIV病毒株片段,试图刺激广泛的免疫反应。
辉瑞/BioNTech和Moderna公司的新冠mRNA疫苗的成功,让全世界看到了mRNA疫苗的巨大潜力,今年年初,Moderna公司宣布,其开发的一种基于mRNA的实验性HIV疫苗被证明可以触发猴子中针对HIV样病毒的中和抗体的产生,这项基于mRNA技术的疫苗为艾滋病疫苗研究带来了新的希望。
2、自闭症药物被放弃
自闭症(Autism Spectrum Disorder,ASD),是一类以严重孤独、缺乏情感反应、语言发育障碍、刻板重复动作等反应为特征的发育障碍疾病。患有自闭症的孩子在外表上与常人一般无二,却仿佛隔了一堵无形的墙使人无法触及他们的内心。据美国疾控中心2018年统计数据,自闭症在儿童中的发病率高达1/59。
但令人遗憾的是,目前对自闭症的病因仍不十分清楚,既与遗传基因相关,也涉及多种环境因素,因此,目前没有有效的治疗药物和手段。此前诺华等公司的自闭症研究均已失败告终。
Balovaptan曾被罗氏公司寄予厚望,该药物是血管加压素1a受体的拮抗剂,显示出可以改善自闭症患者社交沟通功能的潜力,并于2018年获得美国FDA的突破性疗法认定。
然而,罗氏公司在2020年第一季度表示,由于一项中期分析表明该药物几乎没有显示有效性,罗氏公司决定放弃该药物的3期临床试验。
不过,罗氏公司虽然放弃了Balovaptan,但并未放弃对自闭症的研究,如今,罗氏的注意力转移到了G7816,这是一种GABAAα5受体的小分子,高度选择性的正变构调节剂。
3、杜氏肌营养不良疗法失败
杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy),简称DMD,是一种X染色体隐性遗传疾病,因此主要在男孩中发病。据统计,全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者一般在3-5岁开始发病,最早表现出进行性腿部肌无力,导致不便行走。12岁时失去行走能力,20岁-30岁因呼吸衰竭而死亡。
自2011年以来,Catabasis公司一直在进行这项名为Edasalonexent的杜氏肌营养不良药物研发,然而,2020年7月,Catabasis公司公布了Edasalonexent 的二期临床试验第一阶段的数据。令人遗憾的是,经过十二个月的临床试验没有证明该药物有明显的临床治疗效果。再次之前已有多家研发杜氏肌营养不良症的公司宣告失败。
但是也不全是坏消息,辉瑞公司的PF-06939926,Sarepta/Roche公司的SRP-9001和Solid公司的SGT-001都已获取来自人体试验的初步数据,将开展进一步临床试验。此外,礼来公司,Astellas公司等也将开展自闭症疗法的临床试验。
4、NASH三期临床失败,研发公司被迫裁员40%
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亚型,伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤和炎症的证据,伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移,NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。
随着非酒精性脂肪性肝炎的越来越多,近年来,生物制药公司如雨后春笋般涌入了该领域。
2020年7月,法国的Genfit公司的Elafibranor在3期临床试验中全面失败,Genfit公司不得不裁员40%以节省资金,这也说明了临床试验失败对一家新药研发公司的严重后果。
5、阿斯利康希望破灭
2013年,制药巨头阿斯利康收购了总部位于美国的Omthera公司,从而将鱼油衍生药物Epanova纳入生产线,以建立心血管药物渠道,希望借此跟上Amarin公司的重磅药物Vascepa的脚步。之前预测Epanova的峰值销售额在10亿美元至20亿美元之间,这对于巩固阿斯利康的心血管、肾脏和新陈代谢系列产品大有帮助。
然而,Epanova作为他汀类药物的添加物,以降低混合型血脂异常患者的心血管疾病风险的3期临床试验失败了。而Amarin公司的Vascepa日子也不好过,美国联邦地方法院宣布Vascepa的5项专利无效,给仿制药研发扫清障碍。
6、有特朗普的鼓吹也没用
2020年,新冠领域研究出现了许多失败,其中羟氯喹绝对是最不能忽视的一个,羟氯喹之所以能够脱颖而出,是因为当时的美国总统特朗普的大力推广。
在新冠大流行初期,基于体外细胞试验数据表明氯喹和羟氯喹可以抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)。在没有有效临床试验数据的情况下,特朗普鼓吹氯喹和羟氯喹是“游戏规则的改变者”,能够预防和治疗新冠肺炎,导致人们需求激增。
根据初步试验数据,羟氯喹于2020年6月份获得了紧急使用授权(EUA),使其可以在医院中用于治疗新冠肺炎。
然而,后续大规模临床试验表明,氯喹或羟氯喹不但对新冠无效,还可能增加住院新冠肺炎患者病死率,并增加室性心律失常发生率。
7、20亿美元成幻影
胃食管反流病(GERD),影响了西方国家约五分之一的人口,患者会持续受到烧心和反流等症状困扰,且有40%的患者无法从现有药物中获得疗效,因此这是一个巨大的市场。
IronWood公司曾一度声称其治疗胃食管反流病(GERD)候选产品IW-3718有潜力成为年销售额20亿美元的产品,而这一切都随着2020年9月份的3期临床失败而化为泡影。
IronWood公司开发的IW-3718是一种胆汁酸螯合剂,作为质子泵抑制剂(PPIs)的辅助治疗。由于3期临床失败,IronWood公司裁员三分之一已节省资金。不过好在该公司与Abbvie联合开发的治疗肠易激综合症的药物Linzess(利那洛肽)获批上市了,能够带来不错的现金流。
8、新冠疫苗几家愁
新冠疫苗的成功,让BioNTech和Moderna公司一飞冲天,但是新冠疫苗研发领域可以说是几家欢喜几家愁。
赛诺菲和GSK联合研发的新冠疫苗,在1/2期临床试验中显示,对18-49岁成年人效果较好,但对50岁以上老年人保护性不佳,其中一个原因是产生的保护性抗体浓度不足。
随着BioNTech和Moderna公司的mRNA新冠疫苗的逐渐接种,错过了最佳时机赛诺菲和GSK,时间不多了,这也提醒了我们,疫苗研发是个高风险的行业。
9、阿尔兹海默症路在何方
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD),俗称“老年痴呆症”,是一种严重的神经退行性疾病,患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状,并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失,极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。
目前,全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着社会进步,人类平均寿命增长,阿尔兹海默症的患病率也在不断上升,预计到2050年,阿尔兹海默症患者将增加至1．52 亿。令人遗憾的是,阿尔兹海默症的病因复杂,科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制。目前主流观点认为,病因是β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。
近年来,各大制药巨头投入巨额资金研发阿尔兹海默症药物,但鲜有成功,尤其是靶向β-淀粉样蛋白的临床试验纷纷折戟,因此靶向Tau淀粉样蛋白成为阿尔兹海默症新的研发重点。
然而,2020年9月,罗氏公司旗下的基因泰克与其合作伙伴AC Immune公司联合宣布,其在研的靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物Semorinemab在2期临床试验中错过主要终点及两个次要终点,该结果公布当天,AC Immune公司股价大跌42%。
而在2020年7月份,罗氏公司还与UCB达成一项1．2亿美元前期交易(总价值高达20亿美元),合作开发另一种靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物UCB0107,该药物旨在阻断或减少Tau蛋白积累。
随着靶向Tau淀粉样蛋白的抗体药物Semorinemab的失败,靶向Tau淀粉样蛋白可能会像靶向β-淀粉样蛋白一样令人失望,整个领域数十亿美金的投入可能同样血本无归。
10、三阴性乳腺癌的首个免疫疗法失败
2019年3月,FDA正式批准了罗氏公司的PD-L1单抗Tecentriq(阿特珠单抗),用于PD-L1阳性的无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的初始治疗。这是全球第一个获批用于乳腺癌的癌症免疫疗法。
然而,2020年9月,Tecentriq联合紫杉醇的一线治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的3期临床试验失败,与紫杉醇加安慰剂相比,紫杉醇加Tecentriq不能降低疾病进展或死亡的风险,并且免疫治疗组中存在生存期较差的趋势,FDA警告医生不要在临床中使用该组合。
这一失败也将阻碍Tecentriq的业绩增长,罗氏公司之前预计Tecentriq治疗三阴性乳腺癌将带来10亿美元的年销售额,而且,这一失败也给了其最大竞争对手默沙东的Keytruda新的机会。
