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siRNA纳米药物在治疗阿尔茨海默病上显示出希望

阿尔茨海默病2020-10-15 21:29发文


研究人员发现,siRNA纳米药物可以在阿尔茨海默病小鼠模型中靶向BACE1,恢复认知能力。

《Drug Target Review》网站10月14日消息

根据一项最新的研究,小干扰RNA(siRNAs)显示出治疗阿尔茨海默病的希望。这项研究是由中国南开大学和河南大学的一个研究小组领导的。

导致阿尔茨海默病的确切病理机制尚不完全清楚。然而,研究人员说,毒性聚集的β-淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默病的一个关键致病因素,它源自淀粉样前体蛋白(APP)通过β位APP裂解酶1(BACE1)和γ分泌酶的顺序裂解。因此,降低BACE1活性从而降低β-淀粉样蛋白水平的策略被认为是治疗阿尔茨海默病的潜在方法。

由于BACE1的小分子抑制剂通常具有脱靶毒性和其他安全问题,研究人员提出了一种治疗阿尔茨海默病的新技术。他们认为siRNAs可以通过特异性沉默BACE1来治疗这种情况。然而,缺少有效的siRNA脑传递方法限制了这一策略。在他们的论文中,研究小组说siRNA可以通过“高靶向特异性、低有效剂量和相对简单的药物开发过程直接阻断致病基因的表达。”

然而,关于siRNAs的传递存在一些问题,包括血脑屏障、循环寿命短、酶降解、组织穿透不足、细胞内吞和胞质运输受损。

在他们的新研究中,研究人员开发了一种糖基化“三重交互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物(Gal-NP@siRNA),以阿尔茨海默病小鼠模型中的BACE1为靶点。他们强调Gal-NP@siRNA表现出优越的血液稳定性,并能通过血糖控制的葡萄糖转运体-1 (Glut1)介导的转运有效穿透血脑屏障,从而确保siRNAs降低BACE1的表达并修饰相关通路。

糖基化“三重交互作用”稳定的siRNA纳米药物(Gal-NP@siRNA)的形成以及治疗APP/PS1转基因小鼠AD病理的机制和方法

研究小组发现,Gal-NP@siBACE1在小鼠模型中防止了认知能力的恶化并恢复了认知能力,没有出现任何显著的不良事件或副作用。

因此,研究人员说,这种纳米药物给药策略支持RNA干扰治疗神经退行性疾病的效用,包括阿尔茨海默病。

研究结果于10月9日发表在《科学进展》(Science Advances,最新影响因子:13.116)杂志上

河南大学郑蒙教授、师冰洋教授和南开大学薛雪教授为该论文共同通讯作者。

参考文献

Source:Drug Target Review

siRNA nanomedicine shows promise Alzheimer’s treatment in mice

Reference:

Zhou Y, Zhu F, Liu Y, Zheng M, Wang Y, Zhang D, Anraku Y, Zou Y, Li J, Wu H, Pang X, Tao W, Shimoni O, Bush AI, Xue X, Shi B. Blood-brain barrier-penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer's disease therapy. Sci Adv. 2020 Oct 9;6(41):eabc7031. doi: 10.1126/sciadv.abc7031. PMID: 33036977.

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