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过度活化的星形胶质细胞解释了阿尔茨海默病的不可预测性

阿尔茨海默病 2020-11-21 00:14 发文

尽管阿尔茨海默病是一种常见且致命的神经退行性脑疾病,但大多数阿尔茨海默病的治疗似乎在揭开其病因之谜方面没有取得太大进展。

韩国基础科学研究院官网近日消息

许多AD药物的目标是消除β-淀粉样蛋白(Aβ)或淀粉样蛋白斑块,它们在突触处阻断细胞间信号传导。但是,即使去除了淀粉样斑块,一些AD患者仍继续表现出神经变性和认知能力下降。相反,即使在很高的A?水平下,许多人也没有神经退化和认知障碍的迹象。而且,关于星形非神经元细胞(称为星形胶质细胞)为何从AD发病初期就改变其形状和功能,并在整个AD进展过程中继续保持这种反应性状态,还从未有确切的解释。

韩国基础科学研究院(IBS)和韩国科学技术研究院(KIST)的认知与社交中心的研究人员已经证明,“反应性星形胶质细胞”的严重程度是AD发病的关键指标,这对目前AD机制的理论提出了深远的意义。在以毒素受体为基础的动物模型中,研究团队对体内的星形细胞反应进行了微调。他们发现,温和的反应性星形胶质细胞可以自然地逆转其反应性,而严重的反应性星形胶质细胞可以在30天内导致不可逆的神经退行性变、脑萎缩和认知缺陷。值得注意的是,这种严重反应性星形细胞诱导的神经退行性变在注射病毒的APP/PS1小鼠中成功复制,而这类小鼠普遍缺乏神经退行性变。这些结果表明,严重的反应性星形胶质细胞足以引起神经退行性变。

该研究的通讯作者、IBS主任C. Justin LEE说:“这一发现表明,创伤性脑损伤、病毒感染和创伤后应激障碍等经历可能会使健康的大脑由于过度的氧化应激而变得容易患上阿尔茨海默病。过度的氧化应激使身体无法对抗过量产生的含氧分子的有害影响,进而将温和的反应性星形胶质细胞转变为神经毒性的严重反应性星形胶质细胞,”Lee博士解释说。研究小组发现,毒素反应性星形胶质细胞激活了一种细胞修复机制(或自噬介导的降解途径),并通过触发单胺氧化酶B (MAO-B)增加过氧化氢(H2O2)。MAO-B在多巴胺的减少中起着重要的作用,多巴胺会阻碍信号传递,从而产生平稳、有目的的运动。

这种机制系统导致星形细胞过程的形态学肥大,随后是一系列神经退行性事件:一氧化氮合成酶iNOS的开启、亚硝化应激、小胶质细胞激活和tau蛋白病。研究团队证实,最近开发的可逆MAO-B抑制剂KDS2010或强效H2O2清除剂AAD-2004可以阻止所有这些AD病理事件的发生。Lee主任指出,这进一步证实了严重反应性星形胶质细胞是神经退行性变的原因,而不是之前假设的结果。最后,严重反应性星形胶质细胞的这些分子特征在各种AD动物模型和人类AD患者的大脑中是共同的。

这项研究为为什么AD如此不可预测提供了似是而非的解释:一旦激活了严重的反应性星形胶质细胞,神经退行性变就无法逆转,轻度反应性星形胶质细胞是可以恢复的,除非受到其他病理负担的影响。该研究的另一位通讯作者RYU Hoon博士(KIST)说:“值得注意的是,这项研究表明,建立阿尔茨海默病新治疗策略的重要一步应该是针对反应性星形胶质细胞,这些星形胶质细胞在早期阶段似乎过度活跃。”Ryu博士补充说,这应该伴随着反应性星形胶质细胞和早期阿尔茨海默病诊断工具的发展。

这项研究的第一作者,IBS的CHUN Heejung博士说:“反应性星形胶质细胞是一种普遍现象,在各种脑部疾病中都有发生,如帕金森病和脑瘤,以及阿尔茨海默病。在这项研究的基础上,我们计划将我们对反应依赖性神经元死亡机制的认识扩展到其他治疗尚未开发的脑部疾病。

研究近日发表在《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上。

研究于11月16日发表在《Nature Neuroscience》(最新影响因子:20.071)杂志上

参考文献

Source:Institute for Basic Science

Overly reactivated star-shaped cells explain the unpredictability of Alzheimer’s disease

Reference:

Heejung Chun, Hyeonjoo Im, You Jung Kang, Yunha Kim, Jin Hee Shin, Woojin Won, Jiwoon Lim, Yeonha Ju, Yongmin Mason Park, Sunpil Kim, Seung Eun Lee, Jaekwang Lee, Junsung Woo, Yujin Hwang, Hyeseon Cho, Seonmi Jo, Jong-Hyun Park, Daesoo Kim, Doo Yeon Kim, Jung-Seon Seo, Byoung Joo Gwag, YoungSoo Kim, Ki Duk Park, Bong-Kiun Kaang, Hansang Cho, Hoon Ryu, C. Justin Lee. Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2-production. Nature Neuroscience. 2020.

DOI: 10.1038/s41593-020-00735-y

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