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脑中星形胶质细胞尿素循环控制阿尔茨海默病的记忆障碍

阿尔茨海默病2022-06-24 15:11发文

一项新的研究揭示了星形胶质细胞中的尿素循环是 β-淀粉样蛋白积累和记忆丧失之间的联系,并提供了 ODC1 酶作为治疗阿尔茨海默病的新治疗靶点。

《EurekAlert》6月22日消息

在过去的几十年里,患有阿尔茨海默病的老年人数量迅速上升。长期以来,科学家认为错误折叠的 β-淀粉样蛋白聚集物在大脑中积累并形成斑块,导致记忆丧失和神经元死亡。然而,最近临床试验的失败表明,迫切需要了解淀粉样蛋白斑块和疾病症状之间缺失的联系,这一现象已经研究了几十年。

韩国基础科学研究所(Institute for Basic Science ,IBS)认知与社会研究中心的 C. Justin LEE 主任领导的研究人员对这一主题进行了广泛的研究。最近在2020年,该研究小组在《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上发表文章[1]称,大脑中的星形胶质细胞与阿尔茨海默病及其进展有很大关系。在这一发现的推动下,研究小组试图进一步探索星形细胞反应背后的分子联系。

之前的研究于2020年11月16日发表在《Nature Neuroscience》(最新影响因子:24.884)杂志上

在研究了基本的细胞通路以及它们在大脑星形胶质细胞中的变化后,IBS 研究团队现在找到了缺失的环节:大脑中 β-淀粉样蛋白转化为尿素。

尿素循环被广泛研究和理解为肝脏和肾脏的主要代谢途径,作为我们消化和排泄过程的一部分。在肝脏中,尿素循环将蛋白质消化过程中产生的有毒产物氨转化为尿素,而尿素很容易被肾脏以尿液的形式排出体外。令人惊讶的是,之前的研究已经报道了阿尔茨海默病患者大脑中的尿素增加,这使得 IBS 研究团队想知道尿素循环是否在疾病的病理中发挥了什么作用。让他们惊讶的是,他们发现阿尔茨海默病患者大脑中的星形胶质细胞“启动”了尿素循环,以清除有毒的淀粉样蛋白聚集物,并以尿素的形式将其清除。

然而,这并没有听起来那么简单。研究小组发现,尿素循环的启动会导致鸟氨酸的产生,鸟氨酸是另一种在细胞中积累并需要清理的代谢物。勤劳的星形胶质细胞在这种情况下产生鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)来处理鸟氨酸的积累并将其转化为腐胺。因此,这会增加神经递质 γ-氨基丁酸(GABA)的水平,以及有毒的副产物,如过氧化氢(H2O2)和氨在大脑中的水平。

下一代 RNA 测序和代谢物分析表明,星形胶质细胞的非循环尿素代谢在反应性 AD 样条件下转变为循环状态

这种氨进一步反馈到尿素循环,并继续这个过程,导致越来越多的有毒副产物的积累。这些星形胶质细胞释放的高水平 GABA 对神经元传递起到抑制作用,导致阿尔茨海默病中明显的记忆丧失。

在上述 2020 年该小组的研究中,过氧化氢被发现是导致病变星形胶质细胞严重反应的主要因素,导致神经元细胞死亡。现在,这项研究的新发现精确地解释了GABA、H2O2 和氨的增加是如何促进和加剧与阿尔茨海默病相关的记忆丧失和神经元细胞死亡的。新研究[2]近日发表在《细胞新陈代谢》(Cell Metabolism)杂志上。

研究于2022年6月22日发表在《Cell Metabolism》(最新影响因子:27.287)杂志上

第一作者 JU Yeon Ha 表示:“多年来,科学家一直在争论反应性星形胶质细胞的有益和有害作用,通过这项研究的发现,我们的团队能够明确区分有益的尿素循环和鸟氨酸向腐胺和 GABA 的有害转化,从而为阿尔茨海默病脑中星形胶质细胞的双重性质提供证据。”

该小组进一步试验以利用这一新知识。他们发现,在转基因阿尔茨海默病小鼠模型中,星形细胞特异性沉默 ODC1 的基因能够停止 GABA 的过度产生和小鼠大脑海马区的神经元抑制。这些动物在记忆相关的行为任务中表现得更好,在 ODC1 被击倒后几乎完全从 AD 相关的记忆损失中恢复过来。此外,在 ODC1 基因沉默的小鼠大脑中,淀粉样蛋白斑块的数量显著减少,这表明尿素循环更有效地清除积累的蛋白质,而不会导致有害副产物如 H2O2、GABA 和氨的积累。  

C. Justin LEE 教授

该研究的通讯作者 C. Justin LEE 主任评论说:“根据这项研究的结果,我们能够最终描述 β-淀粉样斑块与星形胶质细胞反应性之间的联系途径,首次揭示了反应性星形胶质细胞中功能性尿素循环的存在。我们还发现人类 AD 患者大脑中 ODC1 酶的水平增加,这提高了将小鼠研究结果转化为人类的可能性,并表明 ODC1 可能是一种新的、强大的治疗靶点,抑制它可以清除 β-淀粉样斑块,并改善记忆。”

创立于2011年的韩国基础科学研究所

参考文献

Source:Institute for Basic Science

The astrocytic urea cycle in the brain controls memory impairment in Alzheimer’s disease

References:

[1]. Chun, H., Im, H., Kang, Y.J. et al. Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer’s disease via H2O2− production. Nat Neurosci 23, 1555–1566 (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00735-y

[2].Yeon Ha Ju et al, Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing

memory in Alzheimer's disease, Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.05.011


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