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国产正崛起!中国基因测序产业链图谱与市场分析

火石产业大脑 2022-07-12 10:12 发文

声明:本文为火石创造原创文章,欢迎个人转发分享,网站、公众号等转载需经授权。

基因测序技术是基因检测关键技术之一,在科学研究、临床应用及其他领域得到广泛应用。经过近50年的发展,基因测序技术从第一代的Sanger技术已经发展到第四代纳米孔测序技术,其中第二代的NGS技术是市场上应用最广泛的基因测序技术,三、四代测序技术还处于发展初期。基因测序仪市场基本被跨国巨头垄断,我国基因测序生产企业主要布局测序仪配套试剂。随着国内企业不断研发与创新,一批基因测序仪自主研发产品逐渐获批上市。在市场应用方面,我国无创产前基因检测(NIPT)市场发展稳定;而随着国家政策的推动和技术的进步,肿瘤基因诊断和肿瘤早筛有望成为基因测序最有发展前景的应用市场之一。

一、基因测序定义与技术

(一) 基因测序定义

基因测序是一种新型基因检测技术,能够从血液或唾液中分析测定基因全序列,预测罹患多种疾病的可能性,个体的行为特征及行为合理。基因测序技术能锁定个人病变基因,提前预防和治疗。基因测序相关产品和技术已由实验室研究演变到临床使用,可以说基因测序技术是下一个改变世界的技术。

(二) 基因测序技术

自1975年桑格(Sanger)和考尔森(Coulson)发明链终止法和1976-1977年马克西姆(Maxam)和吉尔伯特(Gilbert)发明化学降解法,到1986年ABI公司首次成功实现第一代基因测序技术的商业化,再到2014年Oxford Nanopore发布纳米孔单分子测序平台,基因测序技术已经发展至第四代测序技术。

1、第一代基因测序技术(Sanger)

核心原理:由于双脱氧核苷三磷酸(ddNTP)的3′位置不含羟基,其在DNA的合成过程中不能形成磷酸二酯键,因此可以用来中断DNA的合成反应。在4个DNA合成反应体系中分别加入一定比例带有放射性同位素标记的ddNTP(分别为:ddATP、ddCTP、ddGTP和ddTTP),产生A、T、C和G4组不同长度的一系列核苷酸,然后利用凝胶电泳和放射自显影后可以根据电泳带的位置确定待测分子的DNA序列。

传统第一代基因测序技术具有准确性较高、简单和快捷等优点,但在一些方面存在限制:1)测序通量低,仅适用于小样本遗传疾病基因的鉴定,难以完成没有明确候选基因或候选基因数量较多的大样本病例筛查;2)测序成本高、耗时长。据估算,用该法完成人类全基因组的测序,至少需用时3年,花费30亿美元。因此第一代基因检测技术大多数用于科学研究。随着科学技术的发展,高通量、低成本、自动化程度高的第二代测序技术出现。

2、第二代基因测序技术(NGS)

第二代基因测序技术,是利用一系列高通量测序技术(High-ThroughputSequencing)进行大规模的基因组DNA或RNA测序,能快速准确地获得基因组编码序列,满足极短时间内对基因组进行高分辨率检测的要求。高通量测序技术是对传统测序技术的一次革命性的改变,它又被称为下一代基因测序技术(Next GenerationSequencing,NGS)。

核心原理:在荧光或者化学发光物质的协助下,通过读取DNA聚合酶或DNA连接酶将碱基连接到DNA链上的过程中释放出的光学信号而间接确定DNA或RNA的序列。NGS测序技术边合成边测序的原理,对比第一代基因测序技术,大大降低了测序所需时间和成本,解决了第一代技术通量低、成本高的痛点,使得基因测序实现了大规模商业化应用,是目前全球及全国市场发展主流技术。目前,单人类基因组测序成本已降至1000美元以下。

虽然NGS测序技术具有高通量、低成本和高低丰度DNA检测能力的优点,同时也存在以下缺点:1)读长短。第二代测序技术每个DNA片段的最大测序读长在400-700bp 左右,远低于第一代测序的 900-1000bp。2)测序结果处理难度大。由于第二代测序读长大幅缩短,拼接两个 DNA 片段间所需的重叠的区域也相应减小,导致测序结果的拼接难度大幅增加。另外,第二代测序由于通量高产生了大量的数据,因此给处理测序结果增加了难度。为解决这些难题,以单分子测序为标志的第三代测序技术和以纳米孔测序为代表的第四代测序技术应运而生。

3、第三代基因测序技术(单分子测序)

第三代基因测序技术(Third-generation sequencing,TGS)是指在单个细胞、单分子水平上对基因组进行测序,测序过程中不需要涉及PCR扩增,实现对每一条DNA分子的单独测序。主要包括Helico Bioscience公司的单分子测序技术和Pacific Bioscience公司的单分子实时(Singlemoleculereal time,SMRT)测序技术,并以后者为代表。

区别于NGS测序技术,单分子测序技术可以通过直接读取反转录全长cDNA,有效获取高质量的单个RNA分子全部序列,进而深入研究可变剪接转录本。而且测序过程相对连续,不会因为洗去试剂或检测等步骤而暂停测序,也不用进行DNA扩增,操作便捷,测序时间短。因此单分子测序技术具有长读长、测序时间短、操作便捷等优势。目前该技术还处于科学研究阶段,随着技术的成熟,未来将广泛应用于临床。

4、第四代基因测序技术(纳米孔测序)

第四代基因测序技术,也叫做纳米孔测序技术,是基于电信号测序的技术,原理是通过电场力驱动单链核酸分子穿过纳米尺寸的蛋白孔道,由于不同的碱基通过纳米孔道时产生了不同阻断程度和阻断时间的电流信号,由此可根据电流信号识别每条核酸分子上的碱基信息,从而实现对单链核酸分子的测序。

相对于单分子测序技术,纳米孔测序技术真正实现单分子检测和电子传导检测相结合的测序方法,完全摆脱了洗脱过程、PCR扩增过程,具有超长读长、高通量、更少的测序时间、更为简单的数据分析的优点。而相对于第一代、第二代测序技术,错误率高是目前纳米孔测序的主要缺点。目前市场上的纳米孔测序平台主要是以Oxford NanoporeTechnologies(ONT)公司的MinION纳米孔测序仪为主,该测序仪测序读长超过150kb,测序速度快,实时数据监测,便捷携带。纳米孔测序技术目前还处于初期发展阶段,应用场景发展相对成熟的是感染病病原体检测。

表1:四代基因测序技术对比

来源:火石创造根据公开资料整理

二、基因测序产业链

基因测序产业链主要包括上游基因测序仪等基因测序设备和配套试剂生产制造商、中游基因测序服务商和下游应有商。

图1:基因测序产业链

来源:火石创造根据公开资料绘制

(一) 上游:基因测序仪等基因测序设备和配套试剂生产制造商

基因测序仪属于基因测序产业链最核心的环节之一,技术壁垒高,其装机量基本被跨国巨头垄断。目前,全球基因测序仪装机量达到2万台,其中Illumina公司的市场份额占比达80%,Thermo Fisher公司的市场份额占比达9-10%左右,Illumina公司和Thermo Fisher公司的基因测序仪装机量市场份额占比几乎接近90%。

我国已上市基因测序仪主要分为三种模式:自主研发、贴牌和与国际巨头合作研发。截至2022年3月,我国已通过NMPA有效获批上市的基因测序仪产品有15款;其中自主研发产品有9款,主要是以二代测序仪为主,华大基因与华大制造获批数量最多,合计4款。齐碳科技、真迈生物、孔确基因、迪谱诊断、今是科技等国内企业积极探索布局三代、四代测序仪和相关配套试剂。

由于基因测序仪技术壁垒高,因此国内企业大多数布局检测试剂盒等测序仪配套试剂。我国已通过NMPA有效获批上市的检测试剂盒有近300款,其中基于NGS技术的试剂盒有200多款,是目前基因测序市场高速成长的细分赛道;三代、四代配套试剂自主研发产品还处于发展初期,尚未有任何三代、四代测序器械获得医疗器械注册证件。

表2:国产基因测序仪获批上市情况

来源:火石创造产业数据中心

(二) 中游:基因测序服务商

基因测序产业链中游主要包括测序服务、测序数据处理和分析,相对于上游技术门槛高的测序仪产业,基因测序服务产业技术门槛相对较低,市场竞争激烈。根据服务类型分类,主要个性化消费(消费级基因检测)、生殖健康(包括无创产前基因检测、胚胎植入前遗传学检测、新生儿单基因遗传病检测等)、疾病筛查和伴随诊断四个大类。

消费级基因检测面向个人消费者,消费者自行向企业购买采集器进行唾液采集并寄送样本,然后企业进行基因检测并出具报告,主要检测如祖源分析等常规项目。我国消费级基因检测市场竞争激烈,龙头企业主要有达安基因、华大基因、美因基于、23andMe和23魔方等。

我国无创产前基因检测(NIPT)市场发展稳定。NIPT主要是采集孕妇外周血、提取胎儿游离DNA进行高通量测序,并通过生物信息分析技术来检测胎儿是否有染色体异常的疾病,国内NIPT技术及商业化路径相对成熟,准确率达到了99%以上且无流产风险,已在各大医院普及使用。我国NIPT市场呈现垄断格局,华大基因和贝瑞基因,二者的市场份额占70%左右,竞争格局较为稳定,达安基因、安诺优达、博奥基因、卡尤迪生物等企业也在市场有所布局。截至2021年,我国NIPT行业市场规模不到100亿元,整体平均渗透率不足50%。2020年,多个省份已将符合条件的唐式综合征筛查纳入医保,符合条件的患者可享受报销待遇。随着医保政策的推动以及测序成本的降低等,我国NIPT市场渗透率将有望进一步提高。

肿瘤基因诊断和肿瘤早筛有望成为基因测序最有发展前景的应用市场。恶性肿瘤是导致人类死亡的主要疾病之一,根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)公布的数据,2020年,我国有457万癌症新发病例和300万死亡例,中国癌症新发病例和死亡病例均位居全球第一,并呈增长趋势。我国肿瘤基因诊断和肿瘤早筛还处于早期发展阶段,且以伴随诊断为主。2017-2020年,我国批准上市的NGS伴随诊断试剂盒仅有9个。在提供肿瘤基因诊断的企业中,主要有华大基因龙头企业和吉凯基因、和瑞基因、GENEWIZ、燃石医学、泛生子基因等创新公司。2020年12月,国家卫健委出台《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》,明确规定国家卫生健康委发布的诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径或药品说明书规定需进行基因靶点检测的靶向药物,临床医师使用前需经靶点基因检测,确认患者适用后方可开具。同时我国县级癌症筛查和早诊早治中心建设试点工作也于2021年正式启动。随着国家政策的推动和产业化技术的进步,肿瘤基因诊断和肿瘤早筛市场发展潜力巨大。

(三) 下游:基因测序应用商

基因测序产业链下游应用商主要包括医疗机构、科研院校、医药企业和个人,与中游基因测序服务商紧密连接。

三、中国基因测序行业情况

(一) 市场规模

基因测序应用非常广泛,其在生命科学基础研究、临床应用及其他领域的应用日益普及,行业市场规模持续增长,是基因检测行业增长速度较快的细分领域。我国基因测序行业正处于高速成长阶段,根据BCC Research发布的数据,2020年,我国基因测序市场规模达到13.39亿美元。随着基因测序产业化技术日渐成熟,我国基因测序市场迎来“黄金期”,预计到2026年,市场规模增长至42.35亿美元,2021-2026年复合增长率约为21.6%。

(二) 区域集中度

截至2022年3月,我国已有基因测序产品通过NMPA批准上市的基因测序企业有近一百家,主要分布在北京、广东、湖南、湖北、江苏和上海等省市地区,这6个区域企业比重合计70%。

图2:中国基因测序行业区域集中度情况

注:企业筛选条件是截至2022年3月已有基因测序产品获得NMPA批准上市

来源:火石创造产业数据中心

四、中国基因测序行业政策

我国将基因测序列入到战略性新兴产业。随着我国个体化医疗和精准医学的不断发展,为满足我国人们群众日益增长的诊断需求,我国不断出台相关政策推动基因测序产业的发展。

《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》提出,围绕基因与生物技术,加快基因组学研究应用,加快体外诊断研发。《“十四五”生物经济发展规划》提出,推动基因检测、生物遗传等先进技术与疾病预防深度融合,开展遗传病、出生缺陷、肿瘤、心血管疾病、代谢疾病等重大疾病早期筛查,为个体化治疗提供精准解决方案和决策支持;在早筛和精准用药方面,以高通量基因测序、质谱、医学影像、生物信息诊断等技术为主,重点开展肿瘤早期筛查及用药指导,继续推动耳聋、唐氏综合症、地中海贫血等出生缺陷基因筛查,推动个体化医疗实现突破。

表3:2016-2022年5月中国基因测序行业相关政策

来源:火石创造根据公开资料整理

五、总结

我国基因测序行业正处于高速成长阶段,部分创新企业的三、四代测序技术达到国内领先、国际先进水平,越来越多的具有完全自主知识产权的基因测序产品获批上市实现商业量产,实现基因测序仪进口国产化替代。随着技术的进步、精准医学的发展和利好政策的推动,我国基因测序市场拥有巨大的应用前景,我国基因测序行业迎来“黄金期”。

—END—  

作者 | 火石创造 lily  

审核 | 火石创造 廖义桃、殷莉

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