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大脑废物清除系统可能为阿尔茨海默病治疗提供更好的结果

阿尔茨海默病 2021-04-30 09:22 发文

根据一项在小鼠身上进行的新研究,在实施免疫疗法时增强大脑的淋巴系统功能可能会为阿尔茨海默病患者带来更好的临床结果。

美国国立卫生研究院官网4月28日消息

4月28日发表在《自然》(Nature)杂志上的研究[1]结果表明,当大脑的淋巴系统能够更好地排出阿尔茨海默病患者大脑中积累的淀粉样蛋白时,免疫疗法BAN2401或aducanumab可能会更有效。这项研究的主要资金来源是美国国家老龄化研究所(NIA),它隶属于美国国立卫生研究院(NIH),所有的研究数据现在都可以免费提供给更广泛的科学界。

研究于2021年4月28日发表在《Nature》(最新影响因子:42.779)杂志上

NIA主任、医学博士Richard J. Hodes说:“通过靶向淀粉样蛋白来治疗阿尔茨海默病的免疫疗法的广泛研究到目前为止还没有显示出一致的结果,虽然这项研究的发现需要进一步的证实,该研究发现了大脑中功能良好的淋巴系统与减少淀粉样蛋白积累能力之间的联系,这可能是这类治疗方法的重要一步。”

淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的一个特征。大脑的淋巴引流系统负责清除细胞碎片和其他废物,在这种积累中起着重要作用。2018年一项由NIA支持的研究[2]显示,衰老小鼠大脑中受损的淋巴管和淀粉样蛋白沉积增加之间存在联系,表明这些淋巴管可能在与年龄相关的认知衰退和阿尔茨海默病中发挥作用。淋巴系统由淋巴管组成,它们与血管一起运行,将免疫细胞和废物运送到淋巴结。淋巴管延伸到大脑的脑膜,脑膜是包围大脑和脊髓的膜。

在这项新研究中,研究团队试图确定改变大脑淋巴引流的工作方式是否会影响淀粉样蛋白的水平,以及针对淀粉样蛋白的抗体治疗的成功。利用早发性阿尔茨海默病的小鼠模型,研究人员移除了一组小鼠大脑中的一些淋巴管。他们给这些小鼠以及对照组注射了单克隆抗体疗法,包括小鼠版本的aducanumab。

2018年的研究发现脑膜淋巴系统与阿尔茨海默病有关

淋巴系统功能较差的小鼠有更多的β-淀粉样斑块和其他引起炎症的免疫细胞堆积,这是阿尔茨海默病病理的另一个因素。此外,当研究人员将人类阿尔茨海默病患者大脑中的免疫细胞与脑膜淋巴系统减弱的小鼠大脑中的免疫细胞进行比较时,他们发现大脑中某些免疫细胞(小胶质细胞)的遗传指纹,在患有这种疾病的人和淋巴管有缺陷的小鼠之间非常相似,这些小鼠在学习和记忆性能测试中表现也更差,这表明大脑中功能失调的淋巴引流会导致认知障碍,增加针对β-淀粉样蛋白的抗体的难度。

研究人员还评估了增强大脑的淋巴系统是否可以逆转这些变化。他们给小鼠注射了淀粉样蛋白抗体和一种生长因子,这种生长因子可以增强大脑脑膜淋巴管的功能。接受治疗的小鼠不仅表现出较低的淀粉样蛋白的积累,而且大脑脑膜中的淋巴系统的某些部分也出现了扩张。

对小鼠大脑的研究表明,脑膜淋巴系统(紫色和粉红色)可以帮助减少淀粉样蛋白

“这些发现表明支持脑膜淋巴系统在阿尔茨海默病患者的早期开始治疗,当这个系统更加完整会导致更好的结果,“Molly V. Wagster博士说,她是 NIA神经科学部门的行为与系统神经科学分部主任。

该研究还表明,如果淋巴管被移除,小鼠的小胶质细胞(大脑中的“垃圾收集细胞”)与人类的小胶质细胞更接近,淋巴功能障碍时小胶质细胞中上调的基因与阿尔茨海默病病理的不同方面有关。圣路易斯的华盛顿大学医学院的Jonathan Kipnis博士在论文中指出,这些数据表明,通过调节脑膜淋巴血管系统,有可能设计出治疗靶向小胶质细胞和脑血管的策略,这两者在阿尔茨海默病的病理生理学中都很重要。

研究人员表示,未来的研究可能有助于确定随着年龄的增长,大脑淋巴系统的工作情况。这可能导致靶向治疗,从而改善淋巴系统排出β-淀粉样蛋白和其他化合物的能力,进而减缓阿尔茨海默病的进展。

2018年论文发表在《Nature》杂志上的研究团队从左至右Antoine Louveau、Jonathan Kipnis、Sandro Da Mesquita。其中最右侧的Sandro Da Mesquita为这两篇《Nature》论文的第一作者

参考文献

Source:National Institutes of Health

Brain’s waste removal system may offer path to better outcomes in Alzheimer’s therapy

References:

[1].Da Mesquita, S., Papadopoulos, Z., Dykstra, T. et al. Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy. Nature (2021). 

[2]. Da Mesquita, S., Louveau, A., Vaccari, A. et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease. Nature 560, 185–191 (2018). 


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