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炎症性肠病(IBD)的分子机制和免疫治疗

小药说药 2022-08-04 10:32 发文

前言

炎症性肠病(IBD)由溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)组成,全球约有600万至800万人受到影响。作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病,IBD严重影响患者的生活质量和日常生活,增加医疗负担。虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的,但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。

目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗(如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂)和靶向治疗(如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素)。虽然生物靶向疗法对许多患者有效,但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应,高达50%的患者随着时间的推移反应消失。因此,深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制,将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物,并为IBD提供了新的免疫治疗手段。

肠道免疫系统

肠道微生物群

人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成,包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活,影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟,以及维持粘膜完整性,在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。

越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如,大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加,具有在巨噬细胞中生存和复制的能力,并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外,作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10,并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生,而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。

此外,IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变,例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。

肠上皮细胞(IECs)

肠上皮是人体最大的粘膜表面,充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成,主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞,可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液,粘液层提供了第一道防线。

Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞,存在于小肠的上皮隐窝中,在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽(AMP),如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等,这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明,AMP在CD患者中存在缺陷。

肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体,由紧密连接(TJ)、粘附连接(AJ)和桥粒组成,紧密密封肠上皮细胞,以防止病原体进入,并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。

肠道免疫细胞

肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞,这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞,如巨噬细胞、树突状细胞(DC)、中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞和固有淋巴细胞(ILC),相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素,以触发炎症,导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。

巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式(PAMP),导致多种信号通路的激活,并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。

与天然免疫细胞相比,适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力,它们相互补充,消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞,在肠道相关淋巴组织(GALT)或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下,原始T细胞被激活并分化为不同的亚群,在趋化因子受体(如CCR9和CCR10)和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今,许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践,以阻止T细胞向肠道迁移,以预防IBD患者的炎症。

IBD的免疫学发病机制

IL-22和IL-6

IL-22是一种多效性细胞因子,由Th22、Th17和Th1细胞分泌,激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中,IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外,IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。

IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现,CD患者血清和肠道中IL-6水平升高,并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后,IL-6激活gp130阳性T细胞,导致STAT-3信号转导和转录激活,随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前,人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。

IL-12/IL-23

由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族,在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中,致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞,并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能,同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。

IL-17

IL-17细胞因子,包括IL-17A和IL-17F,也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究(GWAS)已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因,包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现,与健康对照组相比,IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中,IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。

Il-10

IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子,可由大量不同类型的细胞产生,包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中,IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上,IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外,Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍,从而发展为自发性结肠炎。

IL-1β家族细胞因子

IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子,与其他促炎细胞因子(如TNF-α和IL-6)协同作用,以诱导IBD炎症。研究发现,IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外,IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。

TNF和TNF样配体1A(TL1A)

TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子,可刺激急性期时的反应,促进IL-1和IL-6的分泌,增加粘附分子的表达。研究发现,活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高,其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。

TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质,在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3(DR3)发挥其功能,TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生,并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达,以促进炎症。

免疫细胞迁移

免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制,其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗,涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体,例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。

IBD的免疫治疗

目前,7种生物制剂已被美国食品和药物管理局(FDA)正式批准用于治疗IBD,许多治疗IBD的创新候选药物的临床试验也正在进行中。

靶向TNF-α

抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前,四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床,包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合,这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法,并被证明对CD和UC都有效。

Adalimumab被证明可诱导CD的粘膜愈合,它对CD和UC以及对infliximab失去反应的CD患者也有效。此外,golimumab和certolizumab pegol也在美国被批准用于治疗UC。虽然抗肿瘤坏死因子治疗显示出临床疗效,但10-30%的IBD患者没有响应,20-40%的患者随着时间的推移失去响应。

靶向IL-12/IL-23

Ustekinumab是针对IL-12和IL-23的p40亚单位的单克隆抗体,在治疗IBD中显示出积极作用,它是目前FDA批准的唯一一种抗IL-23疗法。另一个靶点是针对IL-23的p19亚单位,也显示出了临床疗效,包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而,这些抗体仍处于临床试验阶段。

靶向JAK

Janus激酶(JAK)家族包含四种细胞内酪氨酸激酶:JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶2,它们激活STAT通路并在IBD的发病机制中发挥关键作用。目前,已经评估了10种JAK抑制剂对IBD的临床疗效,而Tofacitinib是唯一具有临床疗效的抑制剂,并被批准用于UC的临床治疗。

靶向细胞粘附分子

作为T细胞募集和肠道炎症的重要介质,细胞粘附分子是IBD的潜在靶点。例如,抗α4β7整合素抗体vedolizumab和抗a4整合素单克隆抗体natalizumab在治疗IBD方面显示出了很好的疗效,目前已被批准并广泛应用于临床。此外,Etrolizumab(一种选择性结合β7亚单位的单克隆抗体)、abrilumab(一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体)和ontamalimab(一种靶向MAdCAM-1的人源化抗体)在临床前数据中也显示出疗效,目前仍在进行临床试验。

靶向NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体和促炎细胞因子水平升高是IBD的主要病理机制。已经观察到CD患者具有高水平的NLRP3炎症小体。此外,活化的NLRP3炎性小体可促进过量IL-1β的产生,并改变结肠上皮中TJ的表达,从而加速疾病进展。因此,靶向NLRP3炎症小体为IBD治疗提供了一种有前景的策略。

展望

在过去的几十年里,IBD的免疫学机制取得了很大进展,为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来,特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外,新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈,为IBD的患者的疾病改善带来福音。

声明:本文为OFweek维科号作者发布,不代表OFweek维科号立场。如有侵权或其他问题,请及时联系我们举报。
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