《多肽链》原创出品
作者｜穆白
在行业内卷、销售大考以及接连的出海受挫后，中国创新药似乎正在经历一场“倒春寒”。
不过趋势就摆在那里，创新药是中国由医药制造大国向强国升级的关键一跃。此前有些过热的行业赛道也的确需要“冷却”一二，反思当下发展，从而更加坚定未来信心。
勿以一时震荡就动摇方向与决心，我们需要看到仍有不少的中国创新药企业在默默向前，积跬步而至千里。
也不是没有好消息传来。近期，华领医药（2552．HK）全球首创的糖尿病新药多格列艾汀（dorzagliatin）的两篇临床研究文章，接连在国际顶级期刊《自然－医学》上发表。
蛰伏十年，专注葡萄糖激酶激活剂（GKA）新靶点，另辟蹊径的开创糖尿病创新疗法，华领医药的多格列艾汀也让我们看到了中国创新药该有的样子。
事实上，GKA类药物研发虽是近些年来全球比较热门的创新药研发路线，但技术难度颇高，真正进入临床III期研究的新药，仅华领医药一枝独秀。
而多格列艾汀则是GKA药研领域进程最快的一款创新药，也是在全球范围内首次完成确证性临床研究的2型糖尿病治疗药物。
长久以来，鲜有中国药企能凭借冲刺在最前沿的学术研究登上行业主流期刊。多格列艾汀的研发突破，意义更在于这是国际学术界对中国创新药企FIC研发（使用全新的、独特的作用机制来治疗疾病）上的一种肯定。
一年前，中国国家药监局受理了多格列艾汀的新药上市申请，华领医药在糖尿病创新治疗领域进入重剑出鞘的阶段，此时获受行业的肯定亦为多格列艾汀正式上市做了重要背书。
这一次，或许在糖尿病这个大病种上，中国创新药将会迎来属于自己的主语时代。
壹｜ 破局
全球首创的价值
面对1．4亿糖尿病人口的中国本土市场，传统口服药物仍占主流，创新研发亦主要以国际大厂为主。
过去是在追赶列强，而今我们需要更多的勇闯“无人区”。
中国企业愈发在意争夺“全球首创”的技术登顶，这不仅是产业升级的大势所趋，也是引领产业发展的自信展露。
于中国医药产业而言，经历了60多年的负重而行后，创新发展终成主流意识。坐拥全球数一数二的健康大市场，呼唤“国产之光”又何尝不是一种激励？
“全球首创”的分量有多重？对于任何一个中国药企都是不言而喻的。可能我们的整体药研水平仍然有所差距，但在局部领域我们还是能够找到正在破局的样本。
要知道，这是《自然－医学》首次发表GKA在创新治疗2型糖尿病领域产品的临床研究，也是首次“背靠背”发表由中国研究者作为“第一作者”和“通讯作者”的两项新药III期研究。
实际上，多格列艾汀是GKA类药物在全球范围首次完成的确证性临床研究，也是首个以中国临床团队为主导，以中国受试者为研究对象完成的全球首创糖尿病新药临床研究。
《自然－医学》的编辑是早先通过美国糖尿病协会（ADA）科学年会关注到的多格列艾汀，敏感于其创新性和突破潜力，所以主动向华领医药约稿，详细展示多格列艾汀SEED研究和DAWN研究结果。
这倒不是要用顶流医学期刊为华领医药刻意“贴金”，只是从“学术高点”的维度来证明中国药企也能在药物创新研发上成为真正的引领者。
一个很现实的状态是，虽中国医药行业正在轰轰烈烈转向创新药研发，但从“落地”看，各个阶段上的创新药项目绝大部分是在me－too／me－better（可以理解为改进式创新）的层面。
BIC（同类最优）少之又少，FIC（全球首创）就更是难得一见了。当然，谁都明白，“全球首创”还有另一层含义：研发难度和失败率最高。
同是“创新药”，仍有大不同。
国内大部分药企在选择创新药赛道的时候，自然不自然的会偏好投入到肿瘤等治疗技术更迭快或者一些“军备竞争”不那么激烈的小病种上，而华领医药自创立起便死磕的糖尿病领域，巨头林立，高手如云。
在糖尿病用药市场，相比诺和诺德、礼来、赛诺菲这样的跨国公司，华领医药就是无名之辈；相比国内创新药企中恒瑞这种拥有绝对实力和令人发指的研发投入的“高富帅”，即使已经上市融资的华领医药顶多是个小学生。
但“草根逆袭”永远是吸引人的好故事。现在，很可能改变糖尿病用药格局的多格列艾汀就是华领医药的故事梗概。
贰｜ 靶点
从源头上治疗疾病
将药物靶点锚定在人体葡萄糖的“传感器”上，从源头上治疗2型糖尿病，是多格列艾汀技术原创性的四两拨千斤之处。
被铭记的永远只是极少数。
产业规律大抵都是一样，一味追求前沿新技术的公司大部分后来都成了技术先烈，但留下来的往往有可能活成传奇。
离葡萄糖激酶激活剂（GKA）药理学基础的公布已经过去了20年有余，迄今为止药学界已经产出了100多项的GKA专利，但立项GKA药物研发的其实并不算多。
也不是没有“药王”级的公司曾垂青于此，礼来、辉瑞、罗氏等大厂其实都染指过GKA，甚至将产品都已经做到了临床II期，但最终还是选择了放弃。
毕竟，FIC全球首创看上去美好，做起来才知难于上青天。
难道是GKA的靶点不够香？其实也未必。葡萄糖激酶（GK）是人体血糖调控系统的核心“原件”，发挥着类似传感器一样的作用，对于维持血糖稳态极其重要。
众所周知，2型糖尿病及高危人群正是由于葡萄糖敏感性受损（主要表现为胰岛β细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌功能下降）而形成发病基础。
如果能够修复患者的葡萄糖激酶活性，使患者恢复自身的生理调糖功能，就相当于从源头上解决2型糖尿病患者血糖失稳态的问题。
而这正是以GK为治疗靶点，作用于胰腺、肝脏、肠道等血糖调控器官的多格列艾汀，作为全球首创新药研发的底层逻辑。
在多格列艾汀上可谓“孤注一掷”的华领医药在其III期注册临床研究上做了“播种研究”（SEED）和“黎明研究”（DAWN）两套研究设计。
SEED研究是在未接受过糖尿病药物治疗的新诊断2型糖尿病患者中展开的单药治疗研究。共纳入463位受试者，历时52周，包括前24周的随机双盲、安慰剂对照及后28周的开放性药物治疗的疗效和安全性研究。
DAWN研究则是在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中，使用多格列艾汀联合二甲双胍治疗的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，共纳入了767位受试者。
值得注意的是，多格列艾汀的这两项III期注册试验均以中国受试者为研究对象，且由国内主委级专家为核心的团队主导研究。
前项由中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌代谢病医学中心主任兼大内科主任朱大龙教授挂帅；后项则是前中华医学会糖尿病学分会主任委员、现任亚洲糖尿病学会副主席、中日友好医院杨文英教授领衔。
从研究结果来看，通过修复葡萄糖激酶功能缺陷，多格列艾汀能够持续、有效降低2型糖尿病（T2D）患者的糖化血红蛋白，显著降低餐后两小时血糖，具有良好的安全性和耐受性，可以持续改善β细胞功能和胰岛素抵抗。
在去年9月发布的SEED治疗跟进DREAM研究（逐梦研究）结果又显示，多格列艾汀在早期血糖控制达标的糖尿病患者中实现了一年内65．2％的糖尿病无药缓解率，进一步阐明多格列艾汀能够从源头上治疗糖尿病，甚至实现糖尿病转归的重大科学进展。
52周期间，两个治疗组的糖化血红蛋白下降水平。对于单用二甲双胍无效有效控制血糖的T2D患者，联合多格列艾汀可以有效降低血糖，同时具有良好的安全性和耐受性。
在过去几年中，虽然也有多个不同作用机制的降糖药陆续上市，但总体上患者血糖达标率仍然不足50％，预计今年下半年上市的多格列艾汀显然会是“糖村人”的新希望。
而在目前全球范围内进入临床研究阶段的20余种GKA药物中，华领医药多格列艾汀的进程是最快的。
就像歌词里唱的《孤勇者》一样，孤身走暗巷，对峙过绝望。从十年前锚定“全球首创、中国首发”的多格列艾汀，华领医药终于要迎来高光时刻。
叁｜ 挑战
商业化是另一种磨砺
要成为创新药的“国产之光”，拿得出“全球原创”的产品，还得经得起“中国首发”的商业化考验。
一款创新药上了市就算是成功了？还差得远呢，因为商业化是难倒无数药企的另一道考题。
全球首发的创新产品也并不等于市场的认同。事实上，大部分医生在用药和创新治疗上是保守的，更多时候大家都在等待市场验证之后，才会去更多尝试。
再加上创新药行业也开始卷得厉害，大牌跨国药企技术领先、产品成熟度高、品牌效应强、营销推广豪横，这些都对本土创新药企构成强大的竞争压力。
另一方面，中国特色的医药市场民生保障的考量会更多，集中采购和医保目录带来的价格博弈，也是药企要攻坚的硬仗。对于创新药品种，“灵魂砍价”就更是让药企脑壳子疼的大挑战。
不过，如糖尿病这样的大病种，用药需求和市场规模还在放大。
按照2021年末，国际糖尿病联盟（IDF）发布的第十版《全球糖尿病地图》的数据显示：2021年全球20－79岁的成年人中约有5．37亿的糖尿病患者，占比这一年龄段总人口数的10．5％。
过去十年间，中国糖尿病患者从9000万例增加到了1．4亿例，糖尿病患者人数世界第一，但国内仍有超过一半成年糖尿病患者未被确诊。
2021年全球9％的健康支出花在了糖尿病上，约为9660亿美元，而中国糖尿病相关的医疗支出就达到了1653亿美元，排名世界第二。
也因此，不少市场人士预言，多格列艾汀至少会成为国内治疗2型糖尿病的“爆品”创新药。
主导多格列艾汀两组“里程碑式”临床研究的朱大龙和杨文英教授，也认为多格列艾汀是国内创新药中难得的“潜力品种”，这并不止于对国人首创新药的特别期许。
随着临床研究的推进，多格列艾汀在GKAs赛道中后来者居上，第一个“撞线”III期临床。
去年4月间，国家药品监督管理局受理了华领医药递交的多格列艾汀上市申请，“全球首创、中国首发”的“小多”已是箭在弦上。
看好多格列艾汀的不只是学术界，还有药企巨头。
2020年拜耳就一纸契约与华领医药签下了多格列艾汀的国内销售权，并奉上了3亿元人民币的聘礼订金和44．8亿元的大合同。
当年一款“拜糖平”在国内创下糖尿病市场年销售90多亿元纪录的拜耳，深谙中国糖尿病用药市场。抢在多格列艾汀上市之前签下商业合作大合同，拜耳绝对是要再创拜糖平式奇迹。
有了拜耳这个强力销售伙伴，华领医药也撸起袖管准备大干一场，先后与药明康德、国药控股、迪赛诺、瑞博制药等生产和供应链伙伴，订立盟约，以保证多格列艾汀上市后的生产供应。
至于更远，除了让中国患者受益之外，华领医药还有着不小的“野心”。
比如，计划通过固定剂量复方制剂的研发，针对不同阶段和不同特征的2型糖尿病人群进行更加精准的治疗；比如，在其业绩报告会上披露的预计与美国知名糖尿病专家Michael Rickels博士和美国糖尿病基金会等合作，在美开展的针对1型糖尿病的研究。
一切顺理成章，出海自然也就是计划内之事。
多格列艾汀的出现，更像是一种预言，预言中国创新药终将输出向世界。
