知情郎·眼｜
侃透天下专利事儿
最近，各路媒体疯炒国内“减肥神药”卖断货的故事。
一时间，诺和诺德这家医药公司又出名了。
据说，炎炎夏日因疫情原因宅在家的胖子太多，各个没事做成了吃货，胡吃海喝体重增加想减肥了，所以集体去药房买“减肥神药——利拉鲁肽注射液”。
这段子传的有鼻子有眼的！
管住嘴，别吃了，200斤了还不减肥！
更夸张的是，不知是药企的营销手段、还是代理商故意炒作的噱头，满市场吹起了减肥风声“利拉鲁肽半支，减一百斤指日可待”、“0．6mg的注射结束，体重减了3斤”。
一时间，洛阳纸贵，原本降血糖的利拉鲁肽改头换面成了备受追捧的减肥网红产品。
把大伙儿看傻眼了！
根据WTO统计，全球有近20亿人超重或肥胖。据Frost＆；Sullivan报告显示，中国肥胖人数由2016年的1．8亿增至2020年的2．2亿，2025年的口号是“国内三人行必有一胖“。
胖子越来越多，减肥药不够用！
借着这机会，聊聊减肥药专利故事。
01利拉鲁肽注射液是啥？
这药是控制成人2型糖尿病血糖的！顺带能减肥！
科普下，利拉鲁肽为人胰高血糖素样肽－1（GLP－1）受体激动剂，与人GLP－1具有97％的序列同源性，临床主要用于改善成人2型糖尿病的血糖控制。
它与胰腺B细胞的GLP1受体结合后可以刺激胰岛素合成分泌，同时减少胰高血糖素释放。利拉鲁肽还作用于中枢神经系统的GLP－1受体，减少食物摄入，促进棕色脂肪组织生热和白色脂肪组织分解，增加能量消耗。
此外，还可以延迟胃排空，GLP－1受体激动剂利拉鲁肽可以单独应用或与其他降糖药物联合使用，用于治疗2型糖尿病，尤其是肥胖胰岛素抵抗显著的患者，有利于降低胰岛素抵抗，提升胰岛素敏感性。
该药的原研药由诺和诺德研制，于2009年7月在欧盟上市。
在美国，原研药获批的适应症除糖尿病外，还于2014年12月获批减重适应症，是目前唯一一款获批用于减重的GLP－1类似物。
2011年，原研药进入中国市场，并于2017年通过谈判进入国家医保目录，销售额大增。
截至目前，国内市场仅有原研药销售。
当然，这药声名赫赫不是因为降血糖，而是因为特别能减肥！
从临床数据来看，这款降糖药在减肥中发挥了意想不到的作用。
由于利拉鲁肽在减重方面效果显著，诺和诺德也递交了该药品在肥胖或超重适应症的上市申请，并先后于2014年、2015年分别获得FDA和EMA批准（商品名：Saxenda），打入全球减肥药市场。（特别注释下，Saxenda国内没批！）
从诺和诺德利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验数据来看，在坚持使用56周之后，约62％的肥胖患者体重下降了5％，34％的患者体重下降幅度达到10％。
此外，据一项纳入328个案例的真实世界研究结果，经过6个月治疗，利拉鲁肽使用者相较于基线实现了8．47％的体重降幅，77．73％的患者相较于自身体重下降≥5％，34．06％患者体重下降＞10％
凭借利拉鲁肽在减肥适应症上的拓展，诺和诺德的减肥产品利拉鲁肽Saxenda2020年全球销售额高达56．08亿丹麦克朗（约为人民币52．62亿元）。
而在国内市场，诺和诺德的利拉鲁肽注射液（糖尿病适应症）于2011年获批进入中国市场（商品名：诺和力），此后于2017年通过谈判成功进入国家医保目录，还续约纳入2019年版、2020年版及2021年版国家医保目录，该药品3ml：18mg规格的价格为410元／支。
随着纳入医保，利拉鲁肽注射液在国内市场迅速扩容：销售规模从2013年的1．5亿元逐年上升至2021年的14．94亿元，2021年国内销售额同比增长约为45％。
据西南证券研究报告统计，2021年，利拉鲁肽凭借14．94亿元的销售业绩，占据中国GLP－1市场绝对垄断地位。
卖减肥药真的发财！
当然，诺和诺德乘胜追击，在减肥药相关适应症方面也在开拓，升级方向包括给药方式、疗效持续更久或加入更多靶点。
2021年6月，美国FDA批准诺和诺德开发的司美格鲁肽，一款长效GLP－1类似物，用于至少患有一种体重相关疾病（高血压或T2D等）的超重成年人或肥胖症患者。礼来、默沙东等药企开发的双重GIP／GLP－1激动剂，意在挑战司美格鲁肽。
02诺和诺德的利拉鲁肽专利到期了！
这么牛的药，大家都在等他原厂专利到期，好去搞仿制药发财！
事实也如此，据诺和诺德2021年年报披露，在美国和欧洲市场，利拉鲁肽的化合物专利将于2023年到期，而该药物化合物的专利在中国已经过期。
牛专利到期了，进入公共领域，其他药企能安全抄作业了！国内各大药企纷纷入局利拉鲁肽及GLP－1相关赛道，掀起了仿制药研发热潮。
网友们一阵调侃，国内药企就是懂事儿！不是牛二代，不搞幺蛾子，能抄能仿省成本多赚钱才是王道，原药太难，搞钱才是正事！
为什么非得从降糖药维度去研发减肥药呢？
这自然是有原因的。
肥胖症与包括2型糖尿病的发生存在密切关联，所以降糖和减肥是强关联。
当然，最重要的是，一般意义上的减肥药副作用大。
减肥药一直是稀缺货，以美国FDA的标准，截至2021年，FDA才批准了6种减肥药物。
分别为罗氏原研的奥利司他（1999年）、氯卡色林（2012年）、芬特明－托吡酯复方制剂（2012年）、纳曲酮－安非他酮复方制剂（2014年）、诺和诺德的利拉鲁肽（2014年）、诺和诺德的索马鲁肽（2021年）。
其中，氯卡色林、芬特明、安非拉酮这三款药物由于存在较大的副作用或较强的成瘾性，导致不是被撤出美国市场，就是被监管或限制使用。
在欧美市场，安非他命、甲状腺激素、二硝基苯酚等药物均因严重副作用退市；芬特明、安非拉酮等中枢神经药物只能作为短效减肥药物。
在国内，曾红极一时的“曲婷”为非处方减肥药，其主要成分西布曲明存在增加严重心脑血管风险。2010年起，国内停止西布曲明制剂和原料药生产、销售和使用，已上市销售的药品由生产企业负责召回销毁。
从公开披露的资料看，目前国内唯一获批的减肥药是奥利司他，是一种脂肪酶抑制剂，可减少胃肠道对脂肪的吸收，但没有通过抑制神经中枢降低食欲的效果。
作为一款非处方药，2021年，奥利司他仅网上药店渠道销售就超10亿元，碧生源（0926．HK）、海正药业（600267．SH）等多家公司均有生产（备注，奥利司他原厂专利到期了，国内多为仿制药）。
别小看奥利司他！碧生源单靠卖这款减肥药2021年卖了3．8个亿！
当然，奥利司他吃多了，副作用是油性斑点、脂性腹泻等，所以当年有吃碧生源的减肥茶拉肚子的说法。
从疗效上，奥利司他愈来愈难满足市场需求，尤其相对更严重的肥胖症患者，奥利司他不如诺和诺德的利拉鲁肽系列，尤其是诺和诺德的新药司美格鲁肽。
03国内哪些公司忙着追风？
媒体披露，截至目前，国内至少有8款处于临床试验或NDA阶段的含GLP－1受体激动剂超重／肥胖适应症的在研创新药或仿制药产品，涵盖恒瑞医药、信达生物、华东医药／九源基因、爱美客等。
动作最快的是华东医药和翰宇药业。
7月份，华东医药全资子公司中美华东的利拉鲁肽注射液（减肥适应症）、翰宇药业利拉鲁肽注射液（糖尿病适应症）上市许可申请先后获国家药监局受理。
7月13日公告，华东医药的利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获国家药监局受理，预计2023年底前获批上市，有望成为国内首个获批减肥适应症的GLP－1激动剂，填补市场空白。
据当时的华东医药公告称，其申报的利拉鲁肽注射液，适用于需要长期体重管理的成人患者，作为低热量饮食和增加运动的辅助治疗。要求成人患者的初始体重指数（BMI）≥30kg／m2（肥胖）或≥27kg／m2（超重），并伴有至少有一种体重相关的合并症（例如高血压、2型糖尿病或血脂异常）。
华东医药也因此成为国内首家提交了利拉鲁肽两个适应症申请的企业。
翰宇药业也不甘落后。
7月27日晚间，翰宇药业公告称，收到国家药品监督管理局签发的利拉鲁肽注射液的境内生产药品注册上市许可的《受理通知书》。该药用于成人2型糖尿病患者控制血糖，适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。
不过，翰宇药业的重心还是控制血糖，而非减肥。
国家药品监督管理局药品审评中心数据显示，目前，国内已有30家企业正在研发利拉鲁肽注射液。
其中，已完成利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症的临床试验的企业有两家，分别是北京诺博特生物科技有限公司、杭州九源基因工程有限公司。另外，江苏万邦生化医药集团有限责任公司也正在临床试验中。
另外，据Insight数据，参与奥利司他、利拉鲁肽、司美格鲁肽这三种减肥药物研发的企业有40家。
知情郎感慨，看得出，大家对糖尿病血糖如何控制其实重视度不大，对如何减肥，倒是各个蓄势待发要角逐。
减肥才是好生意！
04从专利维度看了利拉鲁肽！
利拉鲁肽，国内哪些企业在动真格下功夫研究的！
在德高行全球专利数据库中，以利拉鲁肽、GLP－1为关键词，专利申请人排名如下：
排第一的利拉鲁肽老祖宗诺和诺德在研究什么？
专门查了下诺和诺德2021年－2022年在中国申请并已公开的专利（70余件，皆为发明专利）。
从方向上来看，主要还是围绕胰岛素制剂、GLP－1激励剂、剂量药筒系统、注射器结构、治疗肥胖症的新型化合物、葡萄糖敏感性胰岛素衍生物、包含胰岛素肽和EGF（A）肽的双功能化合物等。
至于先声夺人的华东医药子公司中美华东，查了下他家的专利，这子公司只有12件中国专利，包括8件发明公开、4件发明授权。
最新公开的5项专利如下（多围绕GLP－1）：
05分享下诺和诺德治疗肥胖症的最新成果
背景技术与解决的现实问题
肥胖症是能量摄入超过消耗的长期正能量平衡的结果。中枢神经系统（CNS）在通过调节能量摄入将体重维持在较窄范围内起重要作用。为了调节能量摄入，参与食物摄入的周围器官所发出的神经元和体液信号都向大脑传递关于饥饿和／或饱腹感的信息。肠源性激素，如膳食分泌的胰高血糖素样肽1（GLP－1），已被确定为通过向大脑转达关于营养状态的膳食相关信息在进食调节中起作用（Journal of Endocrinology（2014），vol．221（1），p．T1－T16）。
GLP－1受体在CNS中的存在以及动物和人类研究中的发现表明，GLP－1受体激动剂（GLP－1RA）诱发的饱腹感和体重影响至少部分是由它们对大脑的作用介导的，然而，GLP－1和GLP－1RA的大脑渗透受到基本不可穿透的血脑屏障（BBB）的严重限制（Journal ofClinical Investigation（2014），vol．124（10），p．4473－4488）。
一种促进蛋白质治疗剂跨BBB递送的方法是利用受体介导的转胞吞作用，转胞吞是一种内源性内吞过程，其中配体跨过内皮细胞屏障转运。克服这一障碍的许多策略之一是利用在脑毛细血管内皮处表达的内源性受体如转铁蛋白受体（TfR）的转胞吞运输通路（Science Translational Medicine（2011），vol．3（84），p．1－8）。
WO 2004／019872 A2涉及包含与至少一种治疗性蛋白质或肽融合的显示糖基化减少的转铁蛋白（Tf）蛋白质的药物组合物，及其使用方法。预言性实施例1的标题为“GLP－1－转铁蛋白融合蛋白”。
Byung－Joon Kim等人在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，Vol．334No．3（2010），p．682－691中的文章“Transferrin FusionTechnology：A Novel Approach to Prolonging Biological Half－Life ofInsulinotropic Peptides”中披露了用GLP－1和毒蜥外泌肽－4的类似物制备转铁蛋白融合蛋白。
这些融合体分别被称为GLP－1－Tf和Ex－4－Tf，并且用非糖基化形式的人转铁蛋白制成。根据摘要，GLP－1－Tf激活了GLP－1受体，对肽酶的灭活具有抗性，并且半衰期约为2天。摘要还清楚表明，这些融合蛋白没有穿过血脑屏障，而例如，GLP－1－Tf在糖尿病动物中保留了天然GLP－1的急性葡萄糖依赖性胰岛素分泌性质，并且对胰腺β细胞的增殖具有深刻影响。
US 2010／0077498 A1涉及用于在小鼠中进行血脑屏障递送的组合物和方法。
发明内容
本发明涉及新型化合物及其在治疗肥胖症和相关状况中的用途。
在一方面，本发明涉及构建体，其包含靶向大脑中参与体重调节的区域的化合物和针对位于血脑屏障（BBB）中的受体的变构配体，以及其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
在其他方面，本发明涉及包含这样的构建体和至少一种药学上可接受的辅料的组合物，所述构建体通常用作药物，并且具体地用于预防或治疗肥胖症和相关状况。
在一方面，本发明的构建体表现出改善的与参与体重调节的脑区的结合。在被BBB保护的区域中，该结合特别得到改善。
在一方面，所述靶向大脑中参与体重调节的区域的化合物是GLP－1受体激动剂（GLP－1RA）。
因此，在一方面，本发明用于增加全身给药的GLP－1RA对大脑中的食欲调节区域的可及性。
在一方面，获得这些对食欲和体重的影响，同时以与采用经典GLP－1疗法（例如，采用诸如利拉鲁肽和司美鲁肽等GLP－1衍生物）的全身治疗相同的水平保持葡萄糖稳态。
另外，或备选地，本发明的构建体增强全身给药的GLP－1RA与表达GLP－1R的脑区的结合。例如，这可以通过实施例16中描述的研究得到证明（见图16A）。
另外，或备选地，本发明的构建体增强全身给药的GLP－1RA与被BBB保护的表达GLP－1R的脑区的结合。
另外，或备选地，在一方面，所述构建体具有降低食物摄入量的效果。例如，这可以通过实施例20的部分I中描述的研究得到证明。
另外，或备选地，在一方面，所述构建体具有导致体重减轻的效果。例如，这可以通过实施例20的部分III中描述的研究得到证明。
在一方面，所述位于BBB中的受体是转铁蛋白受体（TfR）。
TfR在BBB内皮中高度表达，并且是转铁蛋白的载体蛋白。转铁蛋白是控制生物体液中游离铁（Fe）的水平的铁结合血浆糖蛋白。转铁蛋白是向细胞中输入铁所需的，并受细胞内铁浓度的调节。它通过经由受体介导的内吞作用使转铁蛋白－铁络合物内化而输入铁。
因此，经由这种受体途径的完全转胞吞作用似乎不太可能，这是使用TfR作为递送系统所要克服的挑战之一。
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