-企业透视第021期-
Ionis
目录 | contents
01
公司基本面
企业特点 & 发展历程 & 管理层
02
技术平台
03
在研管线
04
财务表现
05
行业预测
01
Ionis 企业简介
Ionis pharmaceuticals成立于1989年，一家发现和开发RNA靶向疗法的公司。拥有治疗复杂和罕见疾病的反义技术平台。
擅长寻找独特的反义药物
RNA靶向疗法的领导者
聚焦神经病学和心脏代谢疾病领域
发展历程
Ionis.
于美国成立
1989 成立
1991
首次公开募股
首次证实体内反义活性
1993
1998
全球首款ASO药物上市– fomivirsen
Ionis启动心血管计划
2000
_
_
2003
Ionis启动神经系统疾病计划
选择约束乙基（cET） 作为2.5 代核苷酸化学修饰策略
2010
2013
通过将 GalNAc 分子与ASO连接，证明肝脏对治疗的摄取增加
第一个商业分支机构Akcea成立
2014
2016
Nusinersen获批Akcea IPO
2017
2018
TEGSEDI®获批
WAYLIVRA® 获批
2019
2022
加利福尼亚建设新工厂
企业规模
Ionis总部位于美国加州卡尔斯巴德，在爱尔兰都柏林、美国波士顿等地有分公司，员工人数大约700多人。
管理层
Brett P. Monia
CEO
拥有100多项发明专利
曾担任寡核苷酸治疗学会（OTS）主席。他在Ionis的贡献包括研究RNA靶向模式治疗人类疾病的药物化学和作用机制，最著名的是基于反义的治疗策略。Monia博士在肿瘤学、代谢性疾病、炎症、神经系统疾病和心血管疾病等一系列治疗领域拥有丰富的经验。
C. Frank Bennett
CTO
个人拥有175项发明专利。
雨水神经退行性疾病研究杰出创新奖、2021年加贝奖和 2019年生命科学突破奖的共同获得者，以及首届希利中心肌萎缩侧索硬化症（ALS）国际创新奖。
合作伙伴
02
技术平台
ASO疗法
反义寡核苷酸（ASOs）疗法可精确地与 RNA 结合，阻止产生致病蛋白质的过程，机制主要有两种：1）通过招募 RNase H1 酶在细胞核内和细胞核外降解目标 mRNA，2）利用空间阻滞机制调节目标 mRNA 的翻译过程。
ASO作用机制可进一步分为上调和下调，上调包括剪接调节使无义介导的mRNA降解（NMD）失活、阻断外显子拼接复合体（EJC）结合来抑制NMD、增强蛋白翻译；下调包括剪接调节诱导NMD和抑制蛋白翻译。
ASO疗法中，分子修饰与分子递送是企业突出重围的核心竞争力。化学修饰是增强寡核苷酸药物递送的最有效方法之一，其已从Gen 1.0革新至Gen 2.5，主要策略为骨架结构修饰与糖环修饰。Gen 1.0 ASO为骨架修饰，其中最成功的技术为硫代磷酸酯（PS）代替磷酸酯键的氧原子。Gen 2.0 ASO是在硫代磷酸寡脱氧核苷酸基础上，对核糖的2'位进行取代修饰和核糖结构改造。Gen 2.5 ASO是在硫代磷酸寡脱氧核苷酸基础上桥接核酸（BNA）。分子递送较为成熟的技术为脂质纳米粒（LNP）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，其中LNP技术引领者为Moderna，GalNAc偶联技术代表企业为Ionis和Alnylam。
Ionis技术平台
Ionis拥有两大技术平台——核苷酸化学修饰技术平台，以及GalNAc LICA递送技术平台，两大技术的融合大大提高了Ionis新药开发效能。
核苷酸化学修饰技术
公司的化学修饰技术分水岭为2010年：2010年前，Ionis还在应用Gen 1.0、Gen 2.0修饰技术——利用PS对骨架进行修饰，以及2’-O-甲氧基乙基（2’-MOE）对核糖2’位进行修饰。Vitravene®便是基于Gen 1.0开发的首款ASO；Kynamro®、Spinraza®、Tegsedi®、Waylivra®均是基于Gen 2.0开发的药物。2010年后，公司迈向了Gen 2.5时代——选择了2'-O-乙基（受约束的乙基）BNA（cEt）作为桥接核酸。
GalNAc LICA递送技术
GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统。GalNAc为一种配体，可高度特异性地与肝细胞表面受体ASGPR结合，该分子以三价态的方式共价缀合到不同序列的ASO的正义链3′末端，形成多糖-ASO单缀合物，将更大剂量的ASO向肝细胞进行特异性递送，不但实现了ASO药物多种方式地给药且可递送到人体不同器官和组织中。
使用GalNAc LICA技术靶向递送ASO到肝细胞，可大大增加药物效力。以Vupanorsen为例，这是一款旨在减少血管生成素样3蛋白的分子，在应用Gen 2+化学修饰基础上，并偶联了GalNAc，使得ASOs在人体内的效力提高30 倍。Pfizer于2019年以＄1.55Bn 亿美元的首付款+里程碑付获得全球独家许可权益。
GalNAc LICA递送技术是可持续延展的平台，既能实现不同组织器官的靶向递送，也能实现与不同化合物的偶联。
技术结合
核苷酸修饰技术的革新与LICA技术的结合带来了药物分子的不断优化。
增加药物效力
口服给药的实现
技术平台的延展性提升
更少的给药频率和更低的剂量
更精确地瞄准身体的更多组织，脱靶效应减弱
前沿技术合作
Metagenomi
受让方
Ionis
合作时间
2022年10月
合作金额
＄80Mn 预付款+ 里程碑付款+特许
权使用费
合作内容
联合开发四个靶点的基因靶向药物，且均为体内基因编辑疗法
Bicycle Therapeutics
受让方
Ionis
合作时间
2021年7月
合作金额
＄45Mn 预付款+ 里程碑付款+特许
权使用费
合作内容
利用Bicycle独有的双环肽技术，扩展Ionis的LICA药物的递送能力，并合作开发靶向TfR1的双环肽递送的ASO疗法。
Ionis历年技术授权
依靠强大的平台，公司通过授权转让的方式，与包括Roche、Biogen、AstraZeneca、GSK、Johnson & Johnson、BMS等知名公司达成合作。
Ionis已上市产品
Fomivirsen是全球获批的第一个反义药物，成为药物发展史上的里程碑。Nusinersen是中国第一个获批的反义药物，以其70万每支的价格，创下中国药品售价的新纪录，2022年的销售额为17.94亿美金。notersen、Volanesorsen、Mipomersen也在其治疗领域内引发较大的关注。
Ionis专利布局
Ionis在美国、欧洲、澳洲等地区申请了大量的专利，这些专利覆盖：1、核苷和寡核苷酸的化学修饰，2、药物设计基序（非靶点或序列），3、配体共轭反义（LICA）技术（非靶点或序列），4、治疗方法（非序列或化学），5、寡核苷酸序列（非化学），6、药物组合物。
注：仅列举了部分专利。
竞争对手
直接竞争对手
Alnylam
产品
Alnylam目前已上市的RNAi药物均是自主研发，包括2018年的ONPATTRO® (patisiran)、2019 年的GIVLAARI® (givosiran)、2020 年的OXLUMO® (lumasiran) 、2021年的Leqvio ®（inclisiran）和2022 年的AMVUTTRA™ (vutrisiran)等。
技术
RNAi疗法
管 线
17条管线，聚焦在基因药物，心脏代谢疾病，传染病和中枢神经系统（CNS）和眼部疾病等四个领域。
直接竞争对手
WAVE Life Sciences
技术
PRISM™
管线
7条管线，包括编辑、剪接和沉默这三种RNA靶向模式的寡核苷酸。
03
在研管线
公司当前在研管线29条，从权属角度，12条管线为Ionis自有主权项目，17条管线为合作项目。从治疗领域角度，神经性疾病在研管线12条，3条处于临床后期阶段；心血管疾病在研管线8条，4条处于临床后期阶段；罕见遗传性疾病管线2条，1条处于临床后期阶段。
FESTIVAL
重点管线介绍
Eplontersen
合作伙伴
项目介绍
拟用于治疗遗传型和野生型遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院。
适应症
心血管疾病
在研阶段
已提交美国NDA上市申请，中国获得临床试验默示许可。
作用机制
一种三触角的、N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc3）-缀合的反义寡核苷酸，能够靶向甲状腺素运载蛋白 TTR 的 mRNA，抑制变体和野生型 TTR 产生。
Tofersen
合作伙伴
项目介绍
一款由 Biogen 和 Ionis 共同开发的靶向治疗成人 SOD1 基因突变型 ALS（SOD1-ALS）的ASO药物。
适应症
渐冻症
在研阶段
获 FDA 加速批准上市
作用原理
Tofersen 能降解 SOD1 mRNA，以减少 SOD1 蛋白质的合成，防止有毒 SOD1 蛋白进一步积累，并允许自然清除机制去除现有的有毒 SOD1 蛋白质。通过减少有毒 SOD1 蛋白质的数量，Tofersen 可以保护运动神经元完整性。
Olezarsen
开发方式
自主研发
适应症
甘油三酯、家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）
在研阶段
已获FDA快速通道资格
作用机制
GalNAc结合的ASO，可靶向肝脏APOC III mRNA，以选择性地抑制肝脏载脂蛋白APOC III的合成。
Pelacarsen
合作伙伴
项目介绍
将自有权益出售给Royalty Pharma
适应症
心血管疾病
在研阶段
临床III期
作用机制
一种研究性反义药物，旨在抑制肝脏中脂蛋白(a)的产生，以降低脂蛋白(a)或Lp(a)水平的升高，这是心血管疾病（CVD）和钙化主动脉瓣狭窄的独立、遗传和因果风险因素。
Donidalorsen
开发方式
自主研发
适应症
遗传性血管性水肿（HAE）
在研阶段
已完成OASIS-HAE III期研究入组
作用机制
潜在“best-in-class” ASO疗法，通过2′-O-甲氧基乙基修饰，采用LICA技术偶联了GalNAc3，靶向肝脏递送进而抑制前激肽释放酶产生，最终减少缓激肽的释放。
04
财务表现
财务方面，对比了四家RNA疗法企业。Alnylam无论是营收还是研发投入，与Ionis最为接近，而Alnylam的营收成长性优于Ionis，两者均已上市5款药品，是反义疗法领域最直接的竞争对手。2022年Ionis实现营收＄587 Mn，其中商业化收入主要来自：1）药品Spinraza销售分成的＄242Mn，TEGSEDI和WAYLIVRA总计贡献的＄30Mn，2）研发的合作协议收入＄207Mn。Alnylam 2022年实现营收＄1.04Bn，药品的销售额贡献了大部分（ONPATTRO收入＄557Mn，GIVLAARI收入＄173Mn），另有＄134Mn来自合作收入。
Alnylam与Moderna 和Wave Life两家差异较明显。Moderna的财务状况非常好，营收超百亿美元，净利润高，但其mRNA技术主要是用在疫苗领域，2022年三款新冠疫苗mRNA-1273、 mRNA-1273.222和 mRNA1273.214累计贡献＄18.4Bn营收，但其所在领域跟Ionis交叉性不高。Wave Life Sciences是典型的初创biotech，营收可忽略不计，研发投入大，目前距离Ionis和Alnylam仍有差距。
05
结语
Ionis是基于RNA的疗法的领导者之一，其脊髓性肌萎缩药物Spinraza由合作伙伴Biogen销售，是第一个获得重磅炸弹地位的基于RNA的疗法。当前Ionis的ASO技术面临着来自Alnylam，Wave Life Sciences的RNA干扰技术的激烈竞争，同时还面临着基因治疗、基因编辑类的众多潜在竞争对手。
特别是Alnylam，其创始人之一Phillip A. Sharp是2006年的诺贝尔奖获得者，贡献是证实了RNAi的作用机制，而Alnylam正是基于这项研究成果创立的。目前，Alnylam在基因药物、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统和眼科疾病领域布局了十几种RNAi疗法，多款产品处于临床晚期阶段。其中，与Sanofi联合开发的血友病RNAi药物fitusiran处于临床III期。
不过，Ionis也已建立大量有潜力的新药管道，并且有众多的管线进入了临床中后期，这些新药正在迅速推向市场，其中不乏相关领域的重磅炸弹，为Ionis提供了一定宽度的护城河。
RNAi和ASO等核酸药物近些年在罕见遗传性疾病中已获成功，但该类药物获大众熟知却是因mRNA疫苗在新冠疫情中出色的预防效果。期望这类开发周期短、疗效长的核酸药物在更多常见病中成功开发，造福患者。
END
