阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，它对患者、家人、社会产生深远的影响。2021年WHO的数据显示，全球有5500万人患病，每年新发病例达到1000万。而这一领域的药物开发失败率高达99．6％，进展极其缓慢，探索新药开发的创新策略刻不容缓。
2021年6月发表在《细胞死亡与疾病》（Cell Death＆Disease，IF＝8．469）的一项研究中，剑桥大学团队发现，膳食中补充NAD＋前体以及抑制NAD＋消耗酶Parp可以改善线粒体功能，保护神经元免受退化并减少行为障碍。
之后，研究人员使用“UK Biobank”数据库的数据来验证人类NAM、Parp和AD之间的关系，数据表明服用维生素B（包括烟酰胺）的人患AD的风险和严重程度较低。在维生素B的保护作用下，被分析对象罹患AD的风险下降了455％。
上述研究证实了补充NAD＋前体可改善阿尔茨海默病，对阿尔茨海默病的治疗具有重要且积极的作用，NMN作为NAD＋最直接高效的前体，或也可应用到阿尔茨海默病中，成为阿尔茨海默病的潜在疗法。
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线粒体、NAD与Aβ淀粉
论文的第一作者是剑桥大学神经科学院的PhD．Yizhou Yu，他的主要研究重点是利用细胞和苍蝇模型，结合人类遗传、生化、行为和脑成像数据，开发阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。
家族性阿尔茨海默症与Aβ肽淀粉的积累有关，而Aβ淀粉的积累又与线粒体损伤有关。线粒体是细胞的动力室，它们产生三磷酸腺苷（ATP）作为细胞的能量货币。ATP的损害对能量需求高的动物组织，比如大脑和肌肉，会有严重的后果。而NAD＋在细胞线粒体产生能量ATP的过程中扮演重要角色。没有NAD ＋就没有ATP。NAD＋水平下降，ATP也会减少。肌肉细胞缺乏ATP就会肌肉无力，力不从心；心脏细胞缺乏ATP最终可能导致心力衰竭，人体不同器官的ATP减少是老化的表现。通过在果蝇的神经元中引入有毒的人类Aβ，再现了人类阿尔茨海默症的病理特征，该团队的研究人员建立了阿尔茨海默病果蝇模型，分析线粒体功能和代谢组学变化。在整个苍蝇体内测得的生化物质中，约有30％因神经元表达Aβ－Arc而发生明显改变。通过透射电子显微镜（TEM）进行超微结构分析发现了线粒体形态的缺陷（下图A，B）。Aβ－Arc表达的苍蝇显示了线粒体膜电位的损失 （Δψm），表明线粒体功能受到损害（下图C， D）． 这些发现表明，线粒体损伤与NAD＋代谢下降有关。
同时，Aβ－Arc会导致NA和NAM代谢途径的显著改变以及几个属于色氨酸代谢的辅酶NAD＋前体的上调和NAD＋的减少——而NAD＋是线粒体产生能量所必需的（下图B，C）。
在线粒体功能紊乱的模型中，增加NAD＋前体或者提高其生物利用率能改善线粒体功能，增强了氧化代谢和总体健康；抑制主要的NAD＋消耗酶，如Parp，会增加NAD＋水平，防止线粒体功能障碍，从而保护神经元免受退化并减少行为障碍。
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NAM、Parp和AD的关系随后，研究人员使用“UK Biobank”数据库的数据来验证人类NAM、Parp和AD之间的关系，数据表明服用维生素B（包括烟酰胺）的人患AD的风险和严重程度较低。
基于对UK Biobank参与者的Parp1的保护作用的观察，研究人员研究了维生素B的摄入（其中包含维生素B3或NAM）是否与较低的AD发病率和严重程度有关。在502505名参与者的完整数据集中，3940名参与者被描述为服用维生素B，1005名参与者患有AD。
研究发现在考虑教育水平、年龄、性别、贫困程度、肥胖度等变量之后，维生素B的摄入使AD诊断阳性的几率下降了16％；在维生素B的保护作用下，被分析对象罹患AD的风险下降了455％。
为了进一步研究维生素B的保护作用，研究人员分析了维生素B是否会减少嗜睡——在研究者的共识中，嗜睡可以确定为AD的一个标志物。维生素B缺乏会导致过度嗜睡，而补充维生素B可能会提高警惕性。研究发现，维生素B的摄入与嗜睡评分减少0．05有关。维生素B对嗜睡的保护作用在具有较高AD遗传风险的患者子集中要强2倍。
结论是：维生素B对AD有保护性的作用，并能降低AD的风险，以及服用维生素B的参与者中，AD的嗜睡症状明显减少。这些关联在具有较高遗传风险的参与者子集中得到加强。
剑桥大学的这份研究结论并不是孤立的，亚特兰大疾病控制和预防中心拉什健康老龄化研究所（Rush Institute for Healthy Aging， Centers for Disease Control and Prevention， Atlanta， GA， USA）的研究人员，用长达9年时间跟踪研究膳食烟酸与阿尔茨海默病和认知能力下降的关系，最后的结论是：能量调整后的烟酸摄入量对 AD 的发展和认知能力下降具有保护作用。
在各种假说亟待被证实的大航海时代，阿尔茨海默病的研发管线极其丰富。在淀粉样蛋白假说的治疗策略：抑制Aβ的产生、抑制Aβ的聚集以及抗Aβ免疫疗法中， 该论文的发现和结论为抑制Aβ的聚集策略提供了潜在疗法。
