司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其化学结构与天然GLP-1具有高度相似性，氨基酸序列同源性高达94%。司美格鲁肽由31个氨基酸组成，分子式为C187H291N45O59，分子量为4113.58。在其结构中，关键的修饰位点对其功能起到了决定性作用。在二肽酶-4（DPP-4）水解靶点位置，以α-氨基异丁酸（Aib）取代第8位的丙氨酸（Ala），这一替换使得司美格鲁肽对DPP-4的降解具有更强的抵抗能力，有效延长了其在体内的作用时间。将第26位的赖氨酸（Lys）上直接连接的棕榈酸链调整为双氨基二乙氧基乙酸（ADO）+谷氨酸（Glu）+棕榈酸结构，这一改变进一步增加了司美格鲁肽与白蛋白的亲和力。白蛋白在血液中含量丰富，司美格鲁肽与白蛋白紧密结合后，不仅减少了肾脏对其的清除，延长了半衰期，还能使药物在体内缓慢释放，持续发挥作用。
司美格鲁肽调节血糖的过程主要通过以下两种方式实现。一方面，通过与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，促进胰岛素的分泌。胰岛素是人体内唯一能降低血糖的激素，它可以促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，加速葡萄糖合成糖原，并抑制糖异生作用，从而降低血糖水平。另一方面，司美格鲁肽抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减少了肝脏葡萄糖的输出，进一步维持了血糖的稳定。
血糖调节与减肥之间存在着紧密的内在联系。当血糖水平稳定时，身体的能量代谢也会处于相对平衡的状态。如果血糖波动过大，例如血糖快速升高后又迅速下降，会导致身体产生饥饿感，促使人们摄入更多食物。而司美格鲁肽通过稳定血糖水平，避免了这种因血糖波动引发的过度进食行为。司美格鲁肽通过降低食欲，减少了食物的摄入量，使得身体摄入的热量减少。当身体摄入的热量低于消耗的热量时，就会开始动用储存的脂肪来提供能量，从而达到减肥的目的。另外，司美格鲁肽还可能通过影响脂肪细胞的代谢，促进脂肪的分解和氧化，进一步增加了脂肪的消耗，从而实现体重的减轻 。这种血糖调节与减肥之间的协同作用，使得司美格鲁肽在治疗肥胖症以及与肥胖相关的代谢性疾病方面具有显著的优势。
二、司美格鲁肽的火爆现状
司美格鲁肽作为一种降糖处方药，近年来却在减肥领域火出了圈。它凭借着能够控制食欲的特性，成为了减肥人士眼中的“新晋网红”。司美格鲁肽注射液自推出后，迅速在全球范围内受到广泛关注和认可。2024年前三季度，降糖版司美格鲁肽注射液收入864.89亿丹麦克朗，同比增长32%；口服版司美格鲁肽片收入163.84亿丹麦克朗，同比增长29%；减肥版司美格鲁肽注射液收入383.4亿丹麦克朗，同比增长77%。按此计算，司美格鲁肽三个适应证加在一起在前三季度共计为诺和诺德贡献1412.13亿丹麦克朗，约合197亿美元。
司美格鲁肽在中国市场也备受青睐。其销售额不断攀升，成为了中国糖尿病药物市场上的明星产品。诺和诺德 2023 年年报披露，在中国地区，司美格鲁肽注射剂的销售额增长了 97%。GLP - 1 在糖尿病处方药总量中的占比已从一年前的 1.6%增加到 3.0%，占据中国地区 71.1%的市场份额。就在去年12月，《Nature》旗下杂志还刊发了一份2025年药物销售预测。这份预测中，降糖版司美格鲁肽和减重版司美格鲁肽的预计销售额合计将达到356.1亿美元，降糖版替尔泊肽与减重版替尔泊肽的合计销售额预计将达到311亿美元。
三、司美格鲁肽为何如此火爆
司美格鲁肽之所以如此火爆，显著的减肥效果是重要原因之一。它作为一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，能够延缓胃部排空，使得食物在胃中停留的时间更长，从而增强饱腹感。同时，它还可以降低进食欲望，让使用者在不自觉中减少食物的摄入。有研究显示，使用司美格鲁肽进行减重的人群，连续使用 3 个月后，平均减重可达数公斤。
司美格鲁肽的火爆，不仅在于其显著的减肥效果，还在于其使用的便捷性。它只需要每周注射一次，就可以轻松控制食欲，达到减肥的目的。这对于那些想要减肥却又没有时间运动和控制饮食的人来说，无疑是一个巨大的吸引力。
安全性方面，尽管专家提醒司美格鲁肽可能存在副作用，如胃肠道反应包括恶心、腹泻、呕吐。但在不少平台上，却宣称司美格鲁肽安全无副作用。这种宣称吸引了众多减肥人士的关注，他们抱着尝试的心态纷纷加入使用司美格鲁肽减肥的队伍。然而，需要明确的是，司美格鲁肽目前在中国仅被批准用于 2 型糖尿病患者，并非减肥药物，减肥人士盲目使用存在一定风险。
由于司美格鲁肽在减肥领域的火爆，需求量巨大，导致其产能供不应求，甚至面临较长时间的短缺。国内市场同样如此，不少医院出现供应紧张的情况，有的公立医院药房需要提前申购，患者方可用药。同时，司美格鲁肽原料药价格高、不易量产、技术壁垒高等原因，也加剧了市场的供应紧张态势。
四、减肥药物市场的潜力
随着市场围绕减肥药的讨论愈发热烈，分析师预测，到2030年，减肥药有望带来 1000 亿美元的商机。目前市面上议论热度最高的减肥药物为诺和诺德的 Wegovy 和礼来的 Mounjaro，它们同属于GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂一类的新型药物。服用这类GLP-1药物后能降低血糖水平、增加饱腹感，从而有助于控制食欲和体重。分析师认为，到 2030 年，全球减肥药市场的年销售额可能会增加到 1000 亿美元左右。
与此同时，全球药企竞相角逐GLP-1药物开发新赛道，全球范围内已上市 10 款 GLP-1R 激动剂，包含 8 款创新药、2 款改良型新药。诺和诺德和礼来的产品占据重要地位，如诺和诺德的司美格鲁肽、利拉鲁肽，礼来的度拉糖肽、替尔泊肽等。诺和诺德凭借 Wegovy 和诺和泰这两款明星产品，2024年股价上涨超 51%，市值涨至 4525 亿美元，超过奢侈品巨头 LVMH，跃升为欧洲市值最高的上市公司。礼来2024年以来股价大涨了约 70%，市值达到了 5854 亿美元。
五、司美格鲁肽与减肥药物开发的未来
Wegovy 的专利将于 2026 年在中国到期，这将引发市场的重大变化。国产GLP-1药物在减肥药赛道奋力追赶，多家国内企业布局司美格鲁肽类似药，首个国产版备受期待。据药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，翰宇药业启动一项三期临床研究，在肥胖患者中比较 HY310 注射液与诺和盈（诺和诺德司美格鲁肽减重适应证的商品名）治疗 44 周的疗效和安全性。该试验的首次公示信息是 9 月 2 日。HY310 注射液的药物名称正是大名鼎鼎的司美格鲁肽。据Insight数据库显示，目前，有27家国内企业布局司美格鲁肽类似药/改良型新药，其中布局肥胖适应证的有 13 款。上述翰宇药业的 HY310 注射液是国内首个在肥胖适应证上进入三期临床的国产版司美格鲁肽。除了紧跟司美格鲁肽这样的大爆款做生物类似药，当前，不少药企加速推进创新GLP-1减肥药的研发。如恒瑞医药、信达生物、博瑞医药、众生药业等均布局有双靶点药物，不少药企在半年报或近期公告披露了最新的研究进展。
随着研发的不断进步，减肥药物开发呈现出多靶点、口服制剂等趋势。多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力，如礼来公司的多靶点减重药物主要有替尔泊肽、玛仕度肽和瑞他鲁肽三大类，将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，发挥协同作用。口服制剂的开发也备受关注，诺和诺德正在开发口服 amycretin 片，每天一次的口服剂型将提高患者的依从性。此外，减肥药物的安全性和耐受性将成为未来研发的重点，如辉瑞的 danuglipron 因耐受性问题每日两剂量的临床 2 期试验宣布终止，药物研发过程中需要对耐受性进行全面而系统的评估。
六、药物研发的动物模型
减肥药物开发离不开动物减肥模型，动物模型优势在于：1. 模拟人类肥胖机制: 模拟人类肥胖机制的动物减肥模型，能够高度拟真地重现人类肥胖的发生与发展进程，这对于深入探究肥胖的病理生理机制而言，具有无可替代的重要意义。2. 评估药物疗效在减肥药物研发过程中，动物模型是评估药物疗效的关键工具。研究人员可以通过给动物模型投喂含有减肥成分的饲料或药物，并观察其体重变化、脂肪减少情况等指标，来初步判断药物的减肥效果。3. 预测药物副作用: 在药物研发早期，通过动物实验可以观察到一些在人类中可能出现的副作用，如恶心、呕吐、腹泻等。这些观察结果可以为后续的临床试验提供重要的参考，帮助研究人员及时调整药物剂量或改进药物配方，以降低副作用的发生风险。
常见的动物减肥模型: 高脂饮食诱导肥胖模型：通过给动物喂食高脂饲料来诱导肥胖，这种模型能够较好地模拟人类因不良饮食习惯导致的肥胖；药物或手术导致肥胖模型：通过给动物注射特定药物或进行手术操作来诱导肥胖，这种模型有助于研究药物或手术对肥胖的影响及其机制；自发性或遗传致肥胖模型：利用具有肥胖遗传倾向的动物品系来构建模型，这种模型能够模拟人类因遗传因素导致的肥胖。
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仪器优势：
- 精度较高：低场核磁的测量精度非常高。这一特性源于低场核磁独特的原理，它通过对原子核磁共振信号的精准分析，能够准确识别并量化不同组织中的氢质子含量，进而精确测定脂肪、肌肉等成分的比例与含量。
- 无需麻醉：低场核磁检测最为突出的优势之一，在于无需对实验动物实施安乐死，甚至无需进行麻醉处理。众所周知，麻醉药物的使用可能引发一系列不良反应，如动物摄食量减少、体温调节功能紊乱导致体温降低等，甚至可能引发动物死亡。低场核磁整个检测过程无需对动物进行侵入性操作，确保了所获取的体成分数据真实反映动物在自然状态下的生理特征，为科研工作提供了可靠、有效的数据支持。
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