前 言
近期，Boehringer Ingelheim和Zealand Pharma宣布其联合开发的GCG/GLP-1受体双重激动剂Survodutide（BI 456906），在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH，前称NASH)的II期临床中达到主要终点和全部次要终点。高达83%的MASH成人患者获得统计显著改善，安慰剂组这一数值为18.2%（差距64.8%，CI：51.1%，78.6%，p<0.0001）。
图1. Boehringer Ingelheim新闻稿截图
这项双盲、安慰剂对照的II期试验研究了Survodutide的2.4mg、4.8mg和6.0mg三个试验组，结果显示，在试验中探索的所有剂量下，MASH都有改善。Survodutide治疗没有显示出意外的安全性或耐受性问题，包括6.0mg的高剂量组。
与安慰剂组18.2%的数据相比，高达83.0%的MASH成人患者在接受Survodutide治疗后，取得了统计学上的显着改善。这项试验不仅达到了其主要终点——在48周后肝纤维化没有恶化的情况下显著改善MASH症状，还达到了改善肝纤维化的次要终点。试验完整数据暂未公布，预计将在未来几个月内公布。
Boehringer Ingelheim人用药负责人Carinne Brouillon表示Survodutide区别同类管线的关键在于胰高血糖素受体激动的作用，即直接作用于肝脏，因此，可能成为Best in Class。目前，BI还在推进Survodutide治疗其他相关疾病的进展，如心血管、肾脏、代谢疾病，并已启动了针对肥胖症的III期临床试验。
潜力释放
NASH是一项渐进式发展的疾病，在肽研社团队发布的《盘点 | NAFLD/NASH全球在研药物进展》和《NucleoPro｜无药可治的NASH能否被小核酸药物攻克？》中对NASH适应症的作用机理、竞争格局等进行了详细的解析。
图2. NAFLD/NASH自然病程
MASH是医学界一项难以攻克的难题。
其病因非常复杂，与肥胖、脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等诸多因素都有关系，其中最关键的致病途径仍旧模糊不定。因此，科学界将“NASH”更名为更加准确的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），同时将“NAFLD”换成代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）。另外，MASH的诊断、试验终点、动物肝脏纤维化模型、监管审批等问题，长期困扰着研发企业，目前暂无可用的治疗药物。
图3. MASH研发难点
目前已经开发出的MASH靶点已多达几十个，但由于研发难度大，Gilead、Novartis、Pfizer等MNC药企管线都因为疗效不足或副作用的问题折戟。
近期，随着GLP-1单靶点和GLP-1+GIP、GLP-1+GCG双靶点甚至是GLP-1+GIP+GCG三靶点药物的临床数据出炉，有力证实了此类糖、脂代谢相关靶点治疗MASH的可行性。
GLP-1通过结合GLP-1受体（GLP-1R），激活受体的信号传导，从而发挥抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素分泌、减缓胃肠道蠕动、抑制食欲等的生物学功能，从而减少肝脏脂肪堆积及减缓变性进程。
图4. GLP-1R的作用机制
GCG和GIP也是当前改善肝脏代谢的有效靶点，尤其是在纤维化方面，为MASH的治疗提供了新视角。其中，GCG可直接作用于人体肝脏中的胰高血糖素受体，促进糖原分解，降低肝脏脂肪分数 (HFF) ，改善肝脏代谢；GIP激动剂的减重机制涉及到脂肪细胞GIPR活性的脱敏、中枢神经系统对能量平衡的影响、脂质代谢的调节以及与其它肠促胰岛素激素（如GLP-1）可能的相互作用，对肝脏脂肪代谢总体调节有贡献。
下海的选手
随着这个现象级靶点的临床效果得到验证，治疗潜力正在释放。以多款GLP-1、GLP-1+GIP、GLP-1+GIP+GCGR单靶点和多靶点药物正在MASH新战场角力，憧憬着能驶进这片蓝海。
据肽研社团队收集的数据，共有18个靶点含GLP-1的临床管线开展了MASH临床试验。药物类型方面，多肽类药物最多，共14个占比78%；同时也有其他类型的药物如小分子、抗体和融合蛋白。研发企业方面，中国管线最多但都处于临床Ⅰ期，美国企业有6款药物重磅药物。
图5. 开展MASH适应症的GLP-1R研发管线情况
药物靶点方面，MASH适应症以双靶点药物为主，数量最多的为GCG+GLP-1，共有8个管线，GIP+GLP-1共2款，双靶点管线合计10款，是当前的开发主流；单靶点管线共6个。
图6. 开展MASH适应症的GLP-1R研发管线靶点分布
从发布的数据来看，Boehringer Ingelheim的Survodutide临床数据效果较优，Lilly的Retatrutide治疗潜力最大：48周的Survodutide治疗后，有高达83%接受Survodutide治疗的MASH成人患者取得了具有统计学意义的改善，高于52周替尔泊肽73.9%和72周最高剂量组司美格鲁肽59%的数据；24周Retatrutide的治疗后，受试者平均相对肝脏减脂率超过80%，高于Pemvidutide24周76.4%和Efinopegdutide24周72.7%的数据。
表1.开展MASH的GLP-1R研发管线
综合分析，可得到以下GLP-1靶点研发MASH适应症的研发情况：
图7. MASH适应症GLP-1R药物研发趋势
第一，GLP-1单靶点药物可改善MASH，且与体重减轻无关。司美格鲁肽一项为期 10 年的回顾性研究纳入了 420 名糖尿病患者，服用司美格鲁肽至少 12 个月，结果显示肝脏转氨酶和 MASH 评分有所改善，并且分别有 28% 和 22% 的患者 AST 和 ALT 出现临床显著改善。治疗持续时间越长，产生积极效果的几率越高，并且与体重减轻无关。
第二，多靶点效力>单靶点效力，成当前MASH开发主流。GLP-1单靶点药物很难同时达到减脂、抗炎、逆纤维化的效果，因为GLP-1受体不在肝脏中表达，而GIP受体和GCG受体在肝脏中表达。因此理论上双靶点和多靶点激动剂有潜力直接影响肝脏的脂肪和能量代谢过程，通过司美格鲁肽和替尔泊肽的临床数据可以得到验证。因此，在 GlP 和/或 GLP -1 激动剂的基础上加入 GCG 激动剂，可能对 NAFLD/ NASH 人群有更佳的治疗效果。
第三，改善纤维化仍是巨大挑战，但曙光初现。2022-6，司美格鲁肽在一项Ⅱ期试验中不敌安慰剂，未能显著改善MASH相关肝硬化，GLP-1单靶点改善纤维化难度较大。多靶点药物目前已有数据出炉，但未见有力的临床数据做支撑，目前需要等待Tirzepatide和Survodutide更全面的研究数据出炉。
令对手黯然失色
脂肪堆积、炎症和纤维化是NASH的三个重要特点，很多在研药物的临床数据显示出减少肝脏脂肪和消除炎症的积极效果，但在对于临床医生最想要的逆转纤维化的目标往往表现不尽人意。一款治疗NASH的理想药物应该能够有效逆转肝损伤和纤维化，并改善其他代谢指标或心血管并发症。
Madrigal研发的Resmetirom预计2024-3获批，是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。其Ⅲ期临床表现亮眼，主要终点是NAS评分改善至少2分，低剂量组 26% 的患者和高剂量组30%的患者达到了这个分数（安慰剂组10%）；次要终点是肝脏纤维化的改善，低剂量组24%的患者、高剂量组26%的患者都实现了这一目标（安慰剂组14%）。同时，药物安全性表现可控。
Resmetirom获批在即，但GLP-1及其多靶点药物的出现似乎又将改变业界对MASH市场的预期，也给了这款即将获批的药物一记痛击。
2024年2月初，Lilly宣布了一项替尔泊肽治疗MASH的II期SYNERGY-NASH研究达到了主要终点。结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有73.9%的患者达到了NASH消退且纤维化程度未恶化，而安慰剂组这一比例为12.6%。值得注意的是，替尔泊肽甚至可以逆转纤维化程度。
图8. Lilly 2023年财报截图
此消息一出，像是一颗炸弹落在了这个空白的市场，痛击研发NASH新药的Biotech们，NASH的概念股遭到了大规模抛售，Madrigal股价三连降，2024-2-6开始连跌三天，Akero、89bio等手握MASH资产的企业股价也是惨不忍睹。
图9. Madrigal、Akero、89bio股价变化
业界的预期改变是因为GLP-1将会从以下三个层面影响现有MASH药物研发格局：
图10. MASH药物研发格局变化趋势
第一，MASH患者群体规模会因GLP-1药物逐步缩小。据Frost & Sullivan数据，MASH药物市场规模在2030年会达到$32.2Bn。但随着GLP-1药物在全球范围的普及，MASH的第一诱因肥胖、糖尿病得以控制，必然会导致现在患者群体规模的缩小。
第二，GLP-1药物对因治疗更易占领患者心智。研究表明，近 20% 的肥胖药物都对 MASH 具有潜在的治疗益处，GLP-1R药物凭借肥胖与降糖的强大疗效风靡大众，若适应症扩展成功，具备快速放量的市场基础。
第三，惊艳的数据挤压竞争对手的空间。接受高剂量Tirzepatide治疗的试验受试者中，有74%的患者在52周时无MASH且纤维化没有恶化；接受Survodutide高达83.0%的MASH成人患者取得统计学显著差异。GLP-1及其多靶点药物的新机制搭配上强力临床数据会让对手数据黯然失色，甚至会让对手沦为辅助治疗方案。
结语
从降糖到减重再到MASH，GLP-1正在成为现阶段人们攻克代谢疾病的重要抓手。在降糖减重的领域，LIlly和Novo Nordisk双雄争霸，但在仍是一片蓝海的MASH领域，GLP-1的潜力正逐步释放，谁都有可能成为第一个吃螃蟹的人，GLP-1R的抢滩战将进入白热化阶段。
可以预见，会有越来越多像Boehringer Ingelheim对代谢领域的深刻理解的企业进入MASH领域开展临床，擦出GLP-1 /GCG/GIP和MASH之间的火花。
| 引用资料
[1] Boehringer Ingelheim、Lilly、Novo Nordisk等企业官网
[2] 医界望远镜：GLP-1的跨界胜利：当Survodutide显著改善MASH患者肝脏纤维化
[3] GLP-1知识局：GLP-1药物的再利用：MASH 治疗的新视野揭晓
[4] Wester A, Shang Y, Toresson Grip E, et al, Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of major adverse liver outcomes in patients with chronic liver disease and type 2 diabetes, Gut Published Online First: 22 January 2024. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330962
[5] Shah, P., White, M., Sievert, A., Conway, A., Kneepkens, A., Sayuk, G., Lisker-Melman, M. and Elwing, J. (2024), Semaglutide improves metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: A 10-year retrospective study. JGH Open, 8: e13037. https://doi.org/10.1002/jgh3.13037
[6] 肽研社：盘点 | NAFLD/NASH全球在研药物进展
[7] 肽研社：NucleoPro｜无药可治的NASH能否被小核酸药物攻克？
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