前 言
阿兹海默（Alzheimer‘s disease，AD），是一种致病机制未明确、治疗手段有限、患者疾病负担重的进行性发展疾病，通常表现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退。
作为最主要的痴呆类型，AD的患病率十分高，全球患者基数庞大。根据《中国阿尔茨海默病2022报告》，2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万，中国为788.3/10万。根据WHO统计，目前，全球有超过 5500 万人患有痴呆症，按照联合国人口预测进度，到2030年，痴呆患者数量预计将攀升至7,800万，2050年将至1.39亿。
图1. AD患者占痴呆患者比例及增长预测
作为占比最大的痴呆类型，AD患者经济负担大。2015年，全球痴呆年总花费8,180亿美元，相当于全球GDP的1.09%，2019年已达1.3万亿美元，根据测算，2030年预计将达2.8万亿美元。
图2. 痴呆患者总花费
中国的AD患病率和死亡率均高于全球平均水平。根据《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》，我国60岁及以上人群痴呆患者约1507万，其中阿尔茨海默病983万，患病人数居世界首位。随着中国人口老龄化，中国AD患者人数正在逐渐增加，预计到2025年将有1,550万AD患者。中国地区年龄标化死亡率为23.3/10万人，高于全球年龄标化死亡率为22.9/10万人。
01阿兹海默发病机制不明确
虽然市场大、需求刚性，但 AD 作用机制与药物开发却始终处于泥沼中前行，其中最主要原因就是AD的致病机制不明确，被认为是一种多因素疾病；此外，年龄增长、遗传因素、头部受伤、血管疾病、感染和环境因素等多种危险因素也在该疾病中发挥作用。
（1）致病机理
AD患者大脑呈现弥漫性脑萎缩，镜下以淀粉样斑块、神经元纤维缠结、神经元减少为主要病理学特征。目前最主流的假说为淀粉样蛋白假说、胆碱能假说和载脂蛋白（ApoE）假说。
图3. AD致病机理假说
目前主流假说是Aβ蛋白生产和清除失衡，诱导Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。因此，目前主流药物的开发靶点以Aβ蛋白和Tau蛋白为主。
（2）临床表现
AD起病隐匿，临床主要变现为认知障碍、精神行为异常、社会生活功能减退，呈进行性发展。根据患者病情，AD通常分为临床前期、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、轻度、中度、重度AD，临床确诊时患者通常处于后3个阶段。在临床前期和MCI阶段，虽然患者症状不明显，但生物标志物指标已有异常。
图4. AD病程临床表现与生物标志物变化
AD防治难度高的主要原因就是早期诊断困难，目前尚无足够准确的方法能早期筛查和识别阿尔茨海默，主要诊断方法为联合诊断。对于拟行痴呆诊断的患者，首选进行认知功能评估，同时常规行CT和MRI等影像学检查，当常规方式不能明确时，考虑使用PET或脑脊液/血液生物标志物检测。对于有痴呆家族史或者快速进展型痴呆，应考虑添加基因检测。
（3）治疗方案
临床常用的认知改善药物包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂，使用较多的为多奈哌齐和美金刚。对于中度、中重度的AD患者，1种胆碱酯酶抑制剂加上美金刚能有更好获益。针对伴发的精神行为症状，非药物治疗是首选，必要时联用抗精神病药，常用药物包括利培酮、奥氮平等。
Aβ蛋白是AD最早发现且研究最为充分的发病机制，因此过去几十年，大多数都集中于Aβ相关药物研发。针对该途径的开发策略包括抑制β-分泌酶打断Aβ产生、针对单体到聚合物的过程抑制Aβ聚集、通过药物结合Aβ促进其清除、阻断Aβ的下游通路。
图5. Aβ药物作用机制
目前Aβ药物目前有两款上市，来自Biogen/Eisai的Aducanumab和Lecanemab，不过Aducanumab被Biogen和Eisai相继放弃了商业化权益，从市场上撤出，Aβ药物仅剩Lecanemab一枝独秀。因此，Eisai在最新报告中，卫材预计Leqembi（lecanemab）2026财年全球销售额可以达到2900亿日元（近20亿美元），到2032财年将增加至1.3万亿日元（88亿美元）。
表1. 阿兹海默上市药品情况
AD患者经济负担重，“多奈哌齐+美金刚”的组合治疗成了当前临床上最常用的用药方案，该组合的中国费用约为1800元/月/人，年花费21,600元。Aβ新药Leqembi美国患者年花费$26,500，该药在中国海南博鳌上市，患者年花费约195,624元。
表2. 阿兹海默上市药品患者年费用
02 阿兹海默的研发困境
总的来说，阿兹海默的新药研发历经三个阶段：
1993-2003年：以胆碱酯酶抑制剂的研发为主，属于“对症治疗”，获批的5款AD药物都只能缓解症状，无法有效减缓病程恶化；2003-2021年：期间各大药厂入局，均以失败告终，AD药物经历了接近20年的空白期；2021年后，以Aβ蛋白为靶点的单克隆抗体打破僵局，Biogen和Eisai的Aducanumab于2021年上市，却因疗效、安全性、定价等问题遭受质疑，而后Lecanemab基于Clarity AD试验被FDA加速批准上市。
图6. AD新药研发里程碑
即使AD新药的研发失败率较高，但因AD患者基数大，潜在药物市场规模巨大。GlobalData预测，在新疗法的推动下，AD药物治疗市场将以20%的CAGR，到2030年，8个主要国家的市场规模预计合计$13.7 Bn。
图7. AD药物市场规模预测（GlobalData）
各大厂商在AD上的探索从未停止，寻求能够突破研发困境的治疗方案。根据智慧芽数据库，目前AD领域进入临床的药物管线共有115个（有标注靶点），药物靶点方面，Aβ和Tau是研究最多的靶点，二者管线数量占比接近一半；管线进展方面，处于Ⅱ、Ⅲ期管线占比较大。
图8. AD药物管线数据
即使在研管线较多，AD的研发困境还是不易突破。美国药品研究与制造商协会曾发布报告指出，在1998~2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段遭遇失败，仅有四种针对疾病症状的药物获批上市。这意味着阿尔茨海默病的新药临床成功率仅为2.7％。
目前最有希望获批上市的药品是Lilly的 Donanemab，因其突出的疗效数据被医学界寄予厚望，无奈的是上市之路有点坎坷。
图9. Donanemab研发里程碑
由于Aβ会不断聚集，形成寡聚体；寡聚体进一步聚集，形成原纤维；原纤维再聚集，形成不可溶的斑块。实际上，Donanemab、Lecanemab虽然靶点同为Aβ，但作用机制不同。
图10. Lecanemab、Aducanumab、以及Donanemab的不同作用阶段
Lecanemab主攻Aβ原纤维，研发者认为在Aβ聚集阶段产生的可溶性的寡聚体和原纤维具有直接的神经毒性，可以诱发突触功能障碍，形成斑块之后反而毒性反而降低；而Donanemab则主攻大脑中已有的Aβ斑块，开发者认为，已沉积的斑块已经对大脑造成了严重负担，要坚定不移的进行“祛斑”工作。
Donanemab推迟上市最大的问题在于，已沉积的Aβ斑块目标太大，且与神经元纠缠在一起，直接进行范围打击会波及很多正常组织，导致大脑的出血和水肿。临床数据也显示Donanemab患者发生ARIA-E（脑水肿）和ARIA-H（脑出血）的风险是要比Lecanemab高不少，而且Donanemab组还有3例死亡被认为与治疗相关。
图11. Donanemab与Lecanemab临床安全性数据
因此，Donanemab还需要通过更有力的临床数据来接受FDA的考验。
03 新型疗法在路上
由于小分子药物和单克隆抗体在临床上经过验证，大部分的研发管线集中在这两种药物类型。其中，中后期的单克隆药物管线有9个，中后期的小分子管线共14个，小分子药物占比较大。
这两类药物的靶点呈现出多元化的特点，覆盖除了乙酰胆碱酯酶、淀粉样蛋白、Tau蛋白外的其他各类信号通路，涉及的病理机制也相当多元，包括蛋白错误折叠、神经保护、突触活性及神经传导和炎症等多个方向。
表3. 部分AD单抗与小分子药物中后期管线
除了小分子药物和单克隆抗体，众多新型疗法正在阿兹海默领域发力，包括小核酸、基因疗法、多肽、疫苗免疫疗法等正同台竞技。这显示当前的研究正致力于多元化的探索，除了靶点做创新，研究人员正在尽力通过创新药物类型寻求有效、精准的阿尔茨海默病治疗方案。
表4. 部分AD新型疗法管线
图10. ALS基因疗法管线类型及企业地区分布
小核酸双剑齐发
BIIB080与ALN-APP是两款针对AD病理生理过程的新型小核酸药物。
BIIB080是由IONIS发现的一种在研ASO疗法，旨在靶向微管相关蛋白Tau（MAPT）的mRNA以阻止tau蛋白的产生。2019-12，Biogen行使了许可选择权，自IONIS获得了全球范围、独家的BIIB080开发和商业化权利。
BIIB080与MAPT的pre-mRNA内含子9的18个核苷酸片段互补配对结合，形成DNA-RNA 杂交链，从而使RNase H对MAPT的mRNA切割，抑制tau蛋白的翻译，导致tau蛋白水平降低。
图12. BIIB080治疗机制
BIIB080在临床Ⅰb 期研究中显示了初步疗效：通过 PET 扫描测量，BIIB080 在所有六个分析的大脑区域都成功地减少了早期 AD 患者的 Tau 病理。减少了所有剂量组脑脊液 (CSF) 中 Tau 的生物标志物，在长期延长期结束时基线 CSF Tau 水平降低了约 60%。
ALN-APP是Alnylam利用其专有的C16-siRNA偶联技术，研发针对淀粉样前体蛋白(APP)的研究性RNAi治疗药物，用于治疗阿尔茨海默病AD和脑淀粉样血管病(CAA)。
siRNA与C16偶联可增强在CNS中的细胞摄取，C16-siRNA与APP mRNA结合，之后被RISC切割降解APP mRNA，降低APP蛋白的表达，减少下游Aβ蛋白的来源，进一步减少脑淀粉样蛋白沉积的底物，改善神经功能障碍。
图13. ALN-APP治疗机制
ALN-APP的Ⅰ期试验显示：接受ALN-APP治疗的患者脑脊液中sAPPα和sAPPβ的含量呈剂量依赖性、快速和持续下降，最大降幅分别为84%和90%。在测试的最高剂量下，两种生物标志物的中位数下降均超过70%，持续时间至少为3个月。单次给药后6个月，患者的sAPPα水平平均降低大于55%，sAPPβ水平平均降低大于65%。
图14. ALN-APP临床数据
治疗性疫苗疗效初显
Aβ 主动免疫治疗是通过注射 Aβ 或其片段，诱导人体的免疫系统产生针对 Aβ 的抗体。与被动免疫治疗相比，主动免疫治疗可以诱导出更持续的针对多克隆 Aβ 的特异性免疫反应。
ABvac40和ACI-24.060都是Aβ免疫疗法疫苗，二者都处于临床Ⅱ期。
ABvac40由Araclon Bio研发，是一种40肽的活性疫苗，其结构针对Aβ40的C末端，旨在激发人体免疫系统对Aβ的免疫反应，从而帮助清除Aβ，适用于轻度认知障碍患者，或是风险人群，可以减少毒性蛋白的沉积，降低进展阿尔茨海默病的风险。
根据Araclon公布的Ⅱ期试验的积极最终结果。该试验达到了主要终点，证实了ABvac40的安全性、耐受性以及早期AD患者对Aβ40肽的强大免疫反应。根据简易精神状态检查量表（MMSE）评分的结果，与安慰剂相比，ABvac40治疗可将疾病进展的速度减慢38%。
ACI-24.060由AC Immune研发，通过增强多克隆抗Abeta抗体的形成，有望抑制斑块积聚并增加斑块清除率，从而潜在减少或预防阿尔茨海默病的进展。2023-6-27，FDA授予ACI-24.060快速审批资格。
此次快速审批资格的获得是基于Ⅰb/Ⅱ期ABATE试验（NCT05462106）的初始中期安全性和免疫原性数据的支持，这是一项双盲、安慰剂对照研究，评估了ACI-24.060用于有前驱症状的阿尔茨海默病患者的疗效。试验结果显示，ACI-24.060在低剂量队列中引发了抗Abeta抗体反应。该疗法的安全性和耐受性良好，未报告严重安全性事件。
05结语
阿兹海默是一种患者基数庞大、经济负担重的全球性疾病，长期以来治疗需求严重不满足，且新药研发面临着极高的失败率。
即使临床失败率高，阿兹海默疾病领域仍涌现了多家参与药物研发的公司，多种新型疗法跃跃欲试地挑战百亿蓝海市场，研发活动旺盛和竞争激烈，预示着未来可能有更多的创新和突破。
| 引用资料
[1] IONIS、Alnylam等企业官网
[2] 《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》
[3] 智慧芽数据库
[4] Nature Reviews
[5] NCBI
[6] 李林.中国阿尔茨海默病研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2015,29(05):765-783.
[7] The three stages of Alzheimer's disease. Lancet, 2011. 377(9776): p. 1465.
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