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文章背景简介
BACKGROUND INTRODUCTION
程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell death protein 1, PD-L1)是PD-1的主要抑制配体，可在造血细胞上检测到，并在肿瘤细胞表面表达上调。PD-L1的表达会导致免疫逃逸，还能促进肿瘤细胞增殖、转移和肿瘤干细胞的形成。目前，PD-L1抗体已获得临床批准，常用于治疗黑色素瘤、胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。
转化生长因子-β (TGF-β) 可以诱导上皮-间质转化(EMT)，刺激肿瘤细胞增殖和存活，且TGF-β在肿瘤免疫逃避中起关键作用。有研究表明，PD-1或PD-L1抗体免疫治疗的低疗效与肿瘤微环境中TGF-β的高表达密切相关。然而，TGF-β如何诱导PD-L1表达进而影响肿瘤免疫尚不清楚。
心肌素相关转录因子-A （MRTF-A）促进SRF与CarG box结合，进而调控下游靶基因的转录，在有机体生长发育中发挥重要作用。激活RhoA和TGF-β信号通路可诱导MRTF-A易位至细胞核，促进EMT相关分子的表达，从而增强肿瘤细胞的粘附、迁移和侵袭作用。然而，MRTF-A是否是肿瘤免疫应答的关键调控者尚不清楚。
为了探究TGF-β是否以及如何影响PD-L1的表达以及MRTF-A是否参与TGF-β/PD-L1诱导的免疫逃逸，中国海洋大学Fu Du等人，开展了相关研究，并于2021年在《Experimental & Molecular Medicine》杂志（IF=12.8，Q1）发表了题为“MRTF-A-NF-κB/p65 axis-mediated PDL1 transcription and expression contributes to immune evasion of non-small-cell lung cancer via TGF-β”的文章。
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所用到的主要方法
METHODS
1.NK细胞毒性试验
2.Western blot
3.质粒构建
4.Luciferase
5.细胞流式
6.PCR
7.RTQ-PCR
8.细胞培养
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文章主要内容摘要
ABSTRACT
PD-L1在许多癌症中受到异常调节，对免疫逃逸至关重要。充分了解PD-L1的表达调控对提高相关抗癌药物的临床疗效至关重要。TGF-β在PD-1/PD-L1抗体免疫治疗的低反应性中起重要作用。然而，TGF-β是否以及如何影响PD-L1的表达尚不清楚。在本研究中，作者发现TGF-β上调非小细胞肺癌细胞中转录辅激活因子MRTF-A的表达，MRTF-A随后与NF-κB/p65而不是SRF相互作用，促进NF-κB/p65与PDL1启动子结合，从而激活PD-L1的转录和表达。这导致非小细胞肺癌细胞的免疫逃逸。这一过程依赖于TGF-β信号通路的激活。在体内，抑制MRTF-A可通过富集肿瘤组织中的NK细胞和T细胞，有效抑制肺肿瘤合成移植物的生长。作者的研究确定了TGF-β调节PD-L1转录和表达的新信号通路，这可能对免疫疗法在肺癌治疗中的应用研究产生重大影响。
简而言之，本研究的主要内容有：
1、 TGF-β上调PD-L1表达，促进肿瘤免疫逃逸
2、 泛素-蛋白酶体系统与TGF-β诱导的PD-L1表达升高无关
3、 TGF-β以MRTF-A依赖的方式促进PD-L1的转录和表达
4、 TGF-β诱导PD-L1基因转录需要P65参加
5、 TGF-β主要通过非典型途径（wnt/β-cantenin；TGF-β-PI3K-Akt；TGF-β-PI3K-mTOR；TGF-β-Ras-Raf-MEK-ERK等，而不是Smad2/Smad3）诱导PD-L1表达
6、 MRTF-A的下调抑制肿瘤免疫逃逸和体内肿瘤发生
