前 言
高血脂是一种全球性的常见疾病，是导致心脑血管疾病的元凶。长期以来，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为“坏胆固醇”而被大众所熟知，因此血脂的指标管理也以LDL-C为主，也成为了高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干预的首要靶标。
近年来，随着各项大型临床的深入研究，医学界通过荟萃分析等方法发现脂蛋白（a）[LP(a)]是CVD等疾病的独立危险事件，甚至可能具有比LDL-C更强的致ASCVD特性。
Lp(a)升高的人群基数庞大。据统计，全球有14亿人Lp(a)高于50mg/dL，并且因Lp(a)升高，全球每5个人中就有1人具有高发性动脉粥样硬化心血管疾病的风险。据估计，目前全球共有超过800万人患有Lp（a）水平升高和心血管疾病。
因为发现时间较晚且致病机制尚未完全解析，LP(a)靶点也被称为“血脂领域的最后一片蓝海”，吸引各家前沿biotech尤其是小核酸、基因编辑企业积极布局，尝试用新疗法在这个新靶点上抢占先机。
01降脂前沿靶点—Lp(a)
随着研究的深入，越来越多的随机对照试验和真实世界研究表明，即使将LDL-C水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在。因此，药物的研发思路不再局限于胆固醇的生物合成过程（他汀类、贝派地酸的作用靶标）和LDL-C本身，其中Lp(a)在ASCVD的作用被逐渐突显。
图1. 动脉粥样硬化示意图
01
基本结构
Lp（a）发现于1963年，由挪威遗传学家Kare Berg在一项免疫化学研究中发现并命名。40余年后，Lp(a)的“神秘面纱”方被大抵揭开。
Lp（a）是一种LDL-C变体，结构与LDL-C相似，由一个载脂蛋白B[ApoB]与一个载脂蛋白a[Apo(a)] 分子以二硫键相连而组成，是一种富含胆固醇的特殊大分子脂蛋白，表面被胆固醇和磷脂所包被，嵌入亲水性载脂蛋白，因此具有亲水性。
Lp（a）的合成部位主要是肝脏，虽然Lp(a)可与部分LDL受体(LDLR)家族结合，但目前血浆Lp(a)与LDLR结合从而被清除的代谢机制仍存在争议。
图2. Lp（a）结构
Lp（a）具有独特的Apo(a)结构，其与纤溶酶原的结构相似，学界推测Lp(a)可能的生理作用之一是参与伤口早期的修复，比如组织损伤时细胞外基质暴露于血液中，Lp(a)被“捕获”至伤口处，促进炎症细胞(如单核细胞)向血管内皮下内流，通过抑制纤溶而发挥促血栓的作用。
Lp(a)血浆浓度主要受遗传因素的影响，几乎不受年龄、体重、饮食运动和传统降脂药物的影响，其水平通常在5岁后不会改变，除非在出现严重炎症、肝病或肾病期间。
不同种族的血浆Lp(a)水平有所差异，中国人、白种人、南亚人和黑人的Lp(a)浓度依次递增。但目前尚不清楚种族差异对疾病风险的影响。
02
致病机理
Lp(a)的有三大致病成分：LDL颗粒（同LDL-C）、Apo(a)（独有）、氧化磷脂OxPL（最主要载体）。
一般认为，Lp(a)可能具有比LDL-C更强的致ASCVD特性，而且相较LDL-C，其还可通过促血栓形成和促炎作用，加剧ASCVD的发生与发展。具体的致病机制包括了促动脉粥样硬化机制、促炎机制和促血栓形成机制。其中，LDL颗粒和OxPL是促动脉粥样硬化的主要因素；OxPL是炎症发生的主要机制；Apo(a)促使血栓形成和血管钙化的形成。
图3. Lp（a）的致病机理
03
疾病风险
多项大型流行病学调查研究和全基因组关联分析研究都显示：Lp(a)升高是多种心血管疾病，包括ASCVD、缺血性脑卒中和钙化性主动脉瓣狭窄等疾病的独立危险因素。
孟德尔随机化研究结果显示，终生遗传暴露于Lp(a)高水平或Lp(a)低水平支持Lp(a)与ASCVD之间的因果关系。对于携带升高Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平较高、ASCVD风险也显著增加，Lp(a)与ASCVD之间呈致病因果关系。另外一项发表于ENJM期刊上的全基因组关联分析结果也显示，Lp(a)与CVD具有因果关系。
图4. Lp（a）的致病机理
此外，多个杂志发表了Lp（a）的相关文章，探索高Lp(a)水平与急性冠脉综合征(ACS)患者冠状动脉疾病(CAD)、心血管事件风险、MACE风险、冠心病、ASCVD和心肌纤维化等疾病。
表1. 与Lp（a）相关疾病风险的研究数据
基于Lp（a）对心脑血管疾病的诸多风险，中美欧三个地区都已将Lp(a)纳入血脂临床管理的指标中：根据美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）临床实践指南特别工作组，Lp(a)＞50mg/dL（125nmol/L）即为高Lp(a)；欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）共识小组建议若Lp(a)在30-50mg/dL或75-125nmol/L应与其他危险因素综合考虑，以便进行进一步的风险分层；《中国血脂管理指南（2023年）》建议高Lp(a)作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者的管理指标。
02 上市药物空白
心血管领域患者基数较大，药物市场潜力巨大。根据《中国心血管健康与疾病报告2022》，我国CVD现患人数3.3亿，其中脑卒中1300万，冠心病1139万。根据相关数据，2022年我国降脂药行业市场规模约为470亿元，CAGR达到10.0%，预计2023年降脂药行业市场规模将突破500亿元。
虽然基于Lp（a）靶点的研究已有一段时间，但至今仍没有一款专门针对LP（a）靶点的药物上市。而已上市的降脂药物，或是降低Lp(a)水平有限，或是虽然可以降低Lp(a)水平，但临床获益尚未明确。
从临床数据来看，常规降血脂药物或是降低Lp(a)水平有限，或是虽然可以降低Lp(a)水平，但临床获益尚未明确。例如，他汀类药物有可能会增加Lp（a）水平；贝特类药物及依折麦布对降低Lp（a）基本无效；PCSK9 抑制剂一定程度上可以小幅降低Lp(a)水平，但花费/效益比过低、注射频率较高。
表2. RNAi药物递送系统
因此，为获得更显著的心血管获益结局，在尚无药物被批准用于降低Lp(a)的背景下，已有部分企业进击这个领域，争当第一个吃螃蟹的人。
03 新型疗法进击
小核酸药物（包括siRNA和ASO药物）是这条赛道上的排头兵，将单链或双链寡核苷酸通过修饰/递送技术进入细胞，利用小核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物。相比于传统的小分子或蛋白质药物，小核酸药物可以通过基因抑制、添加、替换或编辑来达到持久且根本的疗效。
图5. Lp（a）的致病机理
除了小核酸药物，Verve Therapeutics的一款针对LPA的基因编辑疗法也处于临床前研究中，应用了CRISPR多功能的基因编辑技术，通过合适的载体将基因编辑工具递送至体内直接进行基因修复以达到根治疾病的目的。
根据智慧芽数据库，目前全球共有8个Lp（a）的药物管线，其中部分管线推进进度较快，Ⅲ期、Ⅱ期管线合计共5个；药物类型方面，siRNA共有5个，占比63%，是占比最多的新型疗法，其余类型管线各1个。其中，Lilly在Lp（a）领域构筑了较为全面的管线壁垒，分别有siRNA疗法、基因编辑疗法和小分子疗法各1个。
图6. Lp（a）靶点相关药物管线
表3. Lp（a）靶点相关药物管线
Pelacarsen——Lp（a）领域的先行者
Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。
图7. Lp（a）靶点相关药物管线
II期临床研究数据显示，其可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。但由于药物研发时间较早，在长效化方面还存在不足，患者需要一个月进行一次皮下注射。
图8. Pelacarsen II期临床数据
Olpasiran——药效更持久
Olpasiran是Arrowhead开发的一款靶向Apo(a)的siRNA疗法，使用 GalNAc偶联技术，支持三个月一次皮下注射。2016-9，Amgen与Arrowhead达成合作，以$673.5Mn的总交易额获得Olpasiran和RNAi ARC-LPA项目的全球开发和商业化权益。
2022年发表在《NEJM》上的OCEAN(a)-DOSE研究显示，与安慰剂组相比，每12周皮下注射75mg或更高剂量siRNA疗法Olpasiran的患者在第36周时Lp(a)降低达95%及以上。在75mg或更高剂量下，超过98%的患者Lp(a)水平在第36周降至125nmol/L或更低，且给药后近1年，≥75mg Q12W剂量的患者Lp(a)水平持续下降约40%-50%。
图9. Pelacarsen II期临床数据
Lepodisiran——疗效惊人且一针维持1年
Lepodisiran的Ⅰ期研究显示，随访时长337天（48周）内，单次注射4mg、12mg、32mg、96mg、304mg、608mg的Lepodisiran组，Lp(a)水平最大百分比变化分别为-41%、-59%、-76%、-90%、-96%、-97%。Lepodisiran用于降低Lp(a)治疗安全有效，而且具有十分惊人的持久药效，但由于Ⅰ期临床招募患者Lp（a）的水平较低，需要进一步的临床验证。
图10. Lepodisiran Ⅰ期临床数据
Zerlasiran——Lp（a）降幅高达99%
Zerlasiran是一款由Silence Therapeutics公司开发的siRNA药物，最长支持每12周皮下注射一次。
2023-11，Silence公布了Zerlasiran的Ⅰ期临床试验的新数据：在皮下给药两次后的90天内，患者的Lp（a）水平与基线相比明显降低，降幅高达99%。在201天（治疗期结束）时，患者的Lp（a）水平仍比基线低约90%。此外，还观察到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）呈剂量相关性降低。预计2024Q2，该研究的48周数据或将公布。
05结语
鉴于全球及中国老龄化人口的增长，可以预期未来心血管疾病的患病率还将不断上升，且将为心血管疾病防治市场提供巨大的发展机会。
Lp（a）是一片未被满足需求的蓝海领域，是降血脂领域的前沿靶点，小核酸药物这类新型疗法正兴起，目前以小核酸企业原研+大型MNC合作开发为主，如Lilly与Dicerna的Lepodisiran、Amgen和Arrowhead的Olpasiran等。新型疗法的临床管线数量不多，但目前的临床数据只能支持Lp（a）指标的降低，还需要等待一款药物管线能通过大型临床验证Lp（a）的临床获益，点燃赛道研发热情。
| 引用资料
[1] Pamela L Alebna, Anurag Mehta. An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations. Jacc. Sep 19, 2023.
[2] Tasdighi E, Adhikari R, Almaadawy O, Leucker TM, Blaha MJ. LP(a): Structure, Genetics, Associated Cardiovascular Risk, and Emerging Therapeutics [published online ahead of print, 2023 Jul 28]. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2023;10.1146/annurev-pharmtox-031023-100609. doi:10.1146/annurev-pharmtox-031023-100609
[3] 1. Marques MD, Weinberg R, Kapoor S, et al. Myocardial fibrosis by T1 mapping magnetic reso- nance imaging predicts incident cardiovascular events and all-cause mortality: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2022;23:1407–1416.
[4] 医脉通：脂蛋白(a)新进展：最新的检测、治疗和指南建议，要点一文打尽
[5] 医谱学术：王连生教授：Lp(a)与冠心病研究进展
[6] 红米粒：一文读懂脂蛋白(a)
[7] 猎药人俱乐部：小核酸药物进击血脂“最后一个前沿”LP(a)：海外巨头"奋勇争先"，国内研发"尚处早期"！
- END -
