前言
遗传性血管性水肿（HereditaryAngioedema，HAE）是一种罕见且可能致死的疾病，早在1888年，HAE这种罕见病就被William Osler首次报道，当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向，水肿可以发生在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状”，认为该病病因不清。
目前，HAE患者面临着终身服药，经济负担巨大，尤其是采用长期预防的治疗方案：美国地区使用拉那利尤单抗患者年费用为$323,408，使用Berotralstat的患者年费用为$581,665；在中国地区，在拉那利尤单抗未进入医保前，按每4周用药1次的方案，患者的年花费高达¥1,044,960，即使在2023年进入医保，预估年费用也需要30万左右。按全球患者的人数、Lanadelumab的定价与5%的确诊率，预计全球HAE药物市场规模约$4 Bn。
表1.HAE疾病领域获批药物
随着现代医疗技术的发展，HAE的发病机理被医学界逐渐解析，由此针对不同靶点研发出了小分子、单克隆抗体、小核酸等多种类型的药物，且部分药物将迎来研发里程碑。
01 HAE基本情况
HAE是由缓激肽（bradykinin，BK）水平升高直接导致的一项罕见的、发作性的疾病，严重影响患者的生活，严重时甚至会造成死亡。由于基因突变的原因，患者体内C1酯酶抑制物（C1-INH）水平降低，导致缓激肽水平升高，进而导致患者发病。
（1）疾病机理
·缓激肽水平升高是直接病因
缓激肽是参与组织通透性和血管扩张的重要介质，其生物学作用通过激活缓激肽B2受体（BKB2）来实现。在血管性水肿患者的临床发作期间，血液缓激肽竖水平升高，引起血管舒张、血管通透性增加和平滑肌收缩，进而导致液体外渗和血管水肿，这是引起 HAE 的直接发病原因。
·C1酯酶抑制物水平降低是间接病因
C1-INH是血浆中一种多功能丝氨酸蛋白酶抑制剂，是人体内重要的功能蛋白酶，是血浆中补体、纤溶、凝血和激肽形成几大系统的重要调节因子，一般在高浓度血浆中存在，主要在肝实质内合成。
当C1-INH由于基因突变等原因导致活性和浓度降低时，如果没有足够水平的功能性C1-INH来抑制血浆激肽释放酶，血浆接触系统中的高分子量激肽原（HMWK）就会被裂解，产生缓激肽导致发病。
·基因突变是根本病因
SERPING1是人体中编码C1-INH蛋白质的基因，几乎所有HAE病例都是由SERPING1基因突变导致功能性血浆C1-INH缺乏所致。目前已发现超过450种与HAE-C1-INH发病相关的突变，包括错义、无义、移码缺失或插入、或整个基因中的剪接缺陷，从而导致C1抑制剂的截断或错误折叠，最终不能有效分泌。
图1. HAE发病机理
（2）临床表现
HAE通常在30岁前开始发病，青春期加重，临床上以反复发作性的皮肤和黏膜水肿为特征，水肿的特点是发作性、自限性、非对称性、非可凹性，一般约3～5天自然缓解，当前的疗法如抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。
水肿可累及身体任何部位，以四肢、面部、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中，较为严重的部位是呼吸道黏膜水肿和消化道黏膜水肿，特别是呼吸道黏膜水肿，可导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11％～40％，是HAE的主要死因之一；消化道黏膜水肿严重者可致低血容量性休克。
图2. HAE发病临床表现
（3）流行病学
根据致病机制不同，国际上将HAE分为C1-INH缺乏型(HAE-C1-INH，Ⅰ型HAE)和非C1-INH缺乏型(HAE-nC1-INH，Ⅱ型HAE)。其中，HAEⅡ型的患者C1-INH浓度和功能均正常，此类患者绝大多数发生于女性，其中部分患者是由于FXII基因突变所致的HAE-FXII，近年来也发现血管生成素-1基因(ANGPT1)突变和纤溶酶原基因(PLG)突变导致的HAE。
根据相关研究，Ⅰ型HAE约占患者总数的85%，Ⅱ型HAE 约占15%；中国患者Ⅰ型比例更高，占98.73％，Ⅱ型仅占1.27％。HAE都有家族遗传性，预计有20%~25％的HAE病例是没有家族史的新型突变，其诱因包括机械创伤、精神压力和气道感染等。
目前，HAE在全球患病率约为1.5/100000，全球患者人数在12万左右，我国HAE患者约2万人左右，但临床确诊的患者不到600人，诊断率仅3%。
02HAE治疗方案
（1）基础治疗方案
根据治疗目的的不同，HAE有不同的治疗方案：
图3. HAE治疗方案
在治疗领域，目前共有11款上市药物，其中长期预防5款，急性发作治疗6款；药物类型方面，小分子4款，占比最大；C1-INH血液提取物3款；多肽2款；单抗1款。
图4. HAE上市药物分类
研发企业地区分布方面，美国企业和日本企业拥有的药物数量最多，分别有4个。
图5. HAE研发企业地区分布
研发企业地区分布方面，美国企业和日本企业拥有的药物数量最多，分别有4个。
（2）Takeda已占半壁江山
Takeda的上市药品最多，通过各种药物类型组合形成较为完整的产品矩阵。包括：
1）艾卡拉肽（Ecallantide）是第一个上市的靶向血浆激肽释放酶（plasma kallikrein, PK）的药物，药物类型为多肽，于2010年获批上市，用于HAE急性发作的治疗；
2）拉那利尤单抗（Lanadelumab）是全人源单克隆抗体，于2018年获FDA批准，用于预防12岁及以上HAE患者，并于2020年底在中国获批；
3）艾替班特（Icatibant）最早于2008年在欧盟获得批准，药物类型为多肽，用于治疗成人HAE的急性发作，于2021年获NMPA批准上市；
4）C1-INH调节剂Cinryze于2008-10-10获FDA批准上市，用于HAE患者血管性水肿的常规预防性治疗。
表2.HAE疾病领域获批药物
拉那利尤单抗和Berotralstat是用于长期预防效果较好的两款产品，尤其是Takeda的2周皮下注射1次的拉那利尤单抗，目前已在中国获批上市并进入医保。
图6. Lanadelumab和Berotralstat临床数据
03 临床效果哪家强？
虽然目前在HAE治疗领域已有较好的长期预防药物，但仍存在治疗效果不佳、药物价格贵、用药频次高等问题，吸引一批企业加入到了研发队列中，以期优化现有药物的弊端，小核酸药物、基因编辑疗法等正迎来重磅研发里程碑。
从临床数据看，IONIS的ASO药物Donidalorsen和Intellia的基因编辑疗法NTLA-2002是目前疗效最好的在研药物。
其中，Donidalorsen研发进展较快。2024-1-23，IONIS宣布Donidalorsen Ⅲ期OASIS-HAE研究获得积极结果，该疗法达主要终点。基于临床数据，IONIS正准备向FDA递交NDA，而拥有Donidalorsen在欧洲商业化独家权利的Otsuka，亦准备向EMA递交MAA。Donidalorsen即将吹响上市的号角，成为2024年备受期待的小核酸药物。
NTLA-2002虽仅进展到临床Ⅰ期，临床已数据疗效喜人。单次NTLA-2002疗效强劲、剂量依赖性、持久地降低HAE患者的血浆总激肽释放酶水平，并且研究未观察到患者出现严重的不良事件。CRISPR-Cas9基因编辑前景广阔。
图7. HAE重磅管线对比
除了Donidalorsen和NTLA-2002，还有部分管线在临床研究中也展示了较好的疗效，例如已申请上市的单抗Garadacimab和进入临床Ⅱ期的STAR-0215等。
图8. HAE亮点管线对比
表3.HAE疾病在研管线
05结语
HAE是一种罕见、发病严重的遗传疾病，上市药品中拉那利尤单抗疗效较好，但患者面临终身服药，经济压力大。
一批企业也凭借先进的平台技术进入了该疾病领域，特别是小核酸药物和基因编辑技术，已在临床中展现了鼓舞人心的疗效。可以预见在不久的将来，小核酸药物、小分子、单抗和基因编辑四种药物类型将会诞生重要的研发成果，会为患者提供更好的治疗方案。
| 引用资料
[1] IONIS、Takeda等官网
[2] 药明康德：发作率降低96%！Ionis反义疗法Donidalorsen预防遗传性血管性水肿(HAE)的研究取得积极进展
[3] 猎药人俱乐部：2024年值得关注的8个小核酸重磅临床里程碑
[4] Sebetralstat (KVD900): A Potent and Selective Small Molecule Plasma Kallikrein Inhibitor Featuring a Novel P1 Group as a Potential Oral On-Demand Treatment for Hereditary Angioedema
[5] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1808012?query=featured_home
[6] Inhibition of Prekallikrein for Hereditary Angioedema(Fijen LM et al. DOI: 10.1056/NEJMoa2109329)
[7] Hereditary angioedema: Pathophysiology (HAE type I, HAE type II, and HAE nC1-INH)(doi: 10.2500/aap.2020.41.200081)
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